Deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa
El Complejo Piruvato Deshidrogenasa, también llamada simplemente Piruvato Deshidrogenasa, es la enzima responsable de convertir al Piruvato en Acetil-Coenzima A (Acetil-CoA). Se encuentra ubicada en la matriz mitocondrial y son en realidad tres enzimas que se encuentran acopladas. Estas tres enzimas son: La Piruvato Deshidrogenasa (PDH, denominada E1), la Dihidrolipoil Transacetilasa (DLAT, denominada E2) y la Dihidrolipoil Deshidrogenasa (DLD, denominada E3). Ver el post de "destinos del Piruvato" para más detalles sobre las enzimas y la reacción química.
La conversión de Piruvato en Acetil-CoA es importante para la célula ya que permite seguir degradando el Piruvato (proveniente de la Glucólisis) para obtener el máximo de energía a partir de la glucosa.
La deficiencia de la enzima Piruvato Deshidrogenasa ocasiona una acumulación de Piruvato, cuyo metabolismo se canaliza principalmente a la formación de ácido láctico, generando una acidosis láctica primaria (acidificación de la sangre). También existe una marcada disminución en la producción de energía, afectando principalmente al cerebro ya que es muy dependiente del suministro de energía. Los signos y síntomas de esta enfermedad se manifiestan poco después del nacimiento y pueden variar entre las personas afectadas, pero representa una causa importante de las encefalopatías neonatales.
Los signos y síntomas incluyen retraso mental y de desarrollo, falta de coordinación, microcefalea congénita, epilepsia (ocasional), ataxia, convulsiones, hipotonía muscular e incremento de ácido láctico en sangre (acidosis láctica) que puede ser fatal. También se han observado en algunos pacientes subdesarrollo del cuerpo calloso del cerebro, así como atrofia de la corteza cerebral. Debido a estos efectos graves, muchos de los bebes afectados por esta deficiencia no sobreviven más de unos poco años, aunque algunos pueden vivir hasta la adolescencia.
Típicamente se diagnostica entre los dos y los cuatro años de vida. Sin embargo, también se pueden notar algunos de los efectos desde la edad prenatal, por ejemplo, la detección mediante ultrasonido de microcefalea, ventriculomegalia, hipoplasia cerebral y disgénesis del cuerpo calloso.
El gen PDHB codifica para la subunidad beta de la enzima E1. Está codificado en el cromosoma 3 (3p21.1). Las mutaciones en este gen alteran la secuencia de aminoácidos de la proteína, afectando su capacidad para formar el complejo en la subunidad alfa, disminuyendo así la actividad enzimática de la Piruvato Deshidrogenasa. Las mutaciones en este gen también son frecuentes. La enzima E2 está codificada en el cromosoma 11 mientras que la E3 en el cromosoma 7. Las mutaciones en estos dos genes no son tan frecuente en la deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa.
Dado que el Complejo Piruvato Deshidrogenasa está localizado en las mitocondrias y que todos los componentes proteicos están codificados por genes nucleares, la deficiencia de la actividad del Complejo Piruvato Deshidrogenasa se clasifica en los denominados trastornos mitocondriales codificados por el núcleo.
La deficiencia del Complejo Piruvato Deshidrogenasa puede ser causada por mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las subunidades principales del complejo. Pero además de esto, la deficiencia del Complejo Piruvato Deshidrogenasa se asocia con mutaciones en otros genes relacionados con la función. Tal es el caso del gen PDHX, que codifica para una proteína llamada "proteína de unión a E3" cuya función es estabilizar el complejo enzimático.
Otros genes involucrados en esta deficiencia son el PDP1 (también llamado PPM2C) y el PDP2, que codifican para una enzima reguladora llamada "Piruvato deshidrogenasa fosfatasa" compuesta de dos subunidades catalíticas. Esta enzima remueve un grupo fosfato de la Piruvato Deshidrogenasa, activandola. El gen PDP1 está ubicado en el cromosoma 8q22.1 y está compuesto por 6 exones que generan cuatro ARNm empalmados alternativamente que codifican colectivamente dos isoformas de proteínas distintas.
Las mutaciones en el gen DLAT (que codifica para la enzima E2) son poco probables, ya que sólo entre el 1 % y el 4 % de las enfermedades por deficiencias de Piruvato Deshidrogenasa se dan por alteraciones en este gen.
Finalmente, mutaciones en el gen LIAS, que codifica para la Ácido Lipoico Sintetasa, tambien se asocian a la enfermedad de deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa. El gen LIAS está ubicado en el cromosoma 4p14 y está compuesto por 11 exones que generan seis ARNm empalmados alternativamente, cada uno de los cuales codifica una isoforma de proteína distinta.
La causa más común (84 %) de deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa son mutaciones en el gen PDHA1. La deficiencia de PDHA1 se considera una condición dominante ligada al cromosoma X, dado que tanto hombres como mujeres manifiestan los síntomas de la deficiencia. Se han identificado al menos 37 mutaciones diferentes, incluidas remociones, inserciones y mutaciones puntuales en el gen PDHA1. La mayoría de las mutaciones sin sentido se encuentran en los exones 1-9 y la mayoría de las mutaciones de cambio de marco de lectura se encuentran en los exones 10 y 11.
La mayoría de las mutaciones registradas en el gen PDHA1 fueron únicas. Se ha descubierto que los hombres y las mujeres con mutaciones en PDHA1 están igualmente representados. Sin embargo, casi todas las mutaciones sin sentido se han identificado en hombres y casi todas las remociones o inserciones se han identificado en mujeres. Se especula que las inserciones o remociones en fetos varones hemicigóticos pueden causar la muerte intrauterina.
Con respecto al gen PDHA1, las mutaciones registradas con mayor frecuencia se encontraron en las posiciones de los aminoácidos 263, 302 y 378, siendo la mayoría de mutaciones sin sentido. Los hombres representan la mayoría (83 %) de los pacientes que presentan mutaciones sin sentido en PDHA1. Una de las posiciones de aminoácidos más significativas en PDHA1, con respecto a la enfermedad, es la posición de aminoácido 378. Las mutaciones en este aminoácido pueden ser particularmente letales y causar la muerte dentro de los dos primeros años de vida. Por el contrario, los pacientes que tienen mutaciones de sentido erróneo en la posición 263 o 302 parecen tener la tasa más baja de letalidad.
Las mutaciones en el gen PDHB, que codifica la subunidad E1β de la Piruvato Deshidrogenasa, representan solo un pequeño porcentaje de los casos de deficiencia de esta enzima. Aunque la gravedad de la deficiencia enzimática es similar a la de PDHA1, las mutaciones de PDHB también presentan una variabilidad fenotípica y una gravedad considerables.
El estudio de esta deficiencia en células de cultivo, reveló que en fibroblastos deficientes en el Complejo Piruvato Deshidrogenasa existe una sobreexpresión del factor 1α inducible por hipoxia (HIF1α). HIF1α es un factor de transcripción que regula la expresión de numerosos genes implicados en vías críticas de control del crecimiento y metabolismo celular, como los que codifican los transportadores de glucosa y la mayoría de las enzimas en la vía de la glucólisis.
Aunque el mecanismo preciso para la sobreexpresión de HIF1α en la deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa no se comprende por completo, puede deberse a niveles elevados de piruvato que conducen a la estabilización de HIF1α al inhibir su degradación. Los niveles aumentados de HIF1α crean un bucle de retroalimentación positiva en la deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa debido al aumento del flujo glucolítico mediado por HIF1α.
Entre estos dos extremos de letalidad metabólica y déficit neurológico grave existe un espectro continuo de formas intermedias caracterizadas por episodios intermitentes de acidosis láctica asociada a ataxia cerebelosa. Los síntomas de muchos pacientes con deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa encajan en la categoría del síndrome de Leigh. El síndrome de Leigh representa una gran familia de trastornos relacionados caracterizados por encefalopatía necrosante subaguda. Los pacientes con síndrome de Leigh se presentan en el primer año de vida y característicamente desarrollan deterioro psicomotor que progresa rápidamente y muerte dentro de los primeros 2 ó 3 años de vida.
Con respecto a esta deficiencia, cuanto más grave es el defecto de la enzima, más grave es la enfermedad clínica que la acompaña. Además, cuanto antes se presenten los síntomas de la deficiencia, más rápida será la progresión de la enfermedad, lo que dará como resultado un daño más generalizado en el sistema nervioso central. Los pacientes con menos del 15 al 20% de la actividad enzimática normal generalmente presentan acidosis láctica en la infancia y déficit neurológicos graves. Los pacientes con 40 a 50% de actividad enzimática residual tienen una enfermedad más leve en la que la ataxia intermitente es el síntoma neurológico más prominente.
El alto contenido de grasa de la dieta cetogénica impulsa la síntesis de cetonas en el hígado. El beneficio de la suplementación con tiamina es maximizar cualquier actividad residual de la Piruvato Deshidrogenasa, ya que como sabemos, el complejo requiere pirofosfato de tiamina (TPP). El dicloroacetato inhibe a la enzima Piruvato Deshidrogenasa Cinasas (PDK) que normalmente fosforila e inhibe a la Piruvato Deshidrogenasa. Por lo tanto, la inhibición de las enzimas cinasas PDK evitará cualquier inhibición de la actividad residual de la Piruvato Deshidrogenasa.
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BIBLIOGRAFIA
Ganetzky, R., McCormick, E. M., & Falk, M. J. (2021). Primary pyruvate dehydrogenase complex deficiency overview. GeneReviews®[Internet].
La conversión de Piruvato en Acetil-CoA es importante para la célula ya que permite seguir degradando el Piruvato (proveniente de la Glucólisis) para obtener el máximo de energía a partir de la glucosa.
La deficiencia de la enzima Piruvato Deshidrogenasa ocasiona una acumulación de Piruvato, cuyo metabolismo se canaliza principalmente a la formación de ácido láctico, generando una acidosis láctica primaria (acidificación de la sangre). También existe una marcada disminución en la producción de energía, afectando principalmente al cerebro ya que es muy dependiente del suministro de energía. Los signos y síntomas de esta enfermedad se manifiestan poco después del nacimiento y pueden variar entre las personas afectadas, pero representa una causa importante de las encefalopatías neonatales.
Los signos y síntomas incluyen retraso mental y de desarrollo, falta de coordinación, microcefalea congénita, epilepsia (ocasional), ataxia, convulsiones, hipotonía muscular e incremento de ácido láctico en sangre (acidosis láctica) que puede ser fatal. También se han observado en algunos pacientes subdesarrollo del cuerpo calloso del cerebro, así como atrofia de la corteza cerebral. Debido a estos efectos graves, muchos de los bebes afectados por esta deficiencia no sobreviven más de unos poco años, aunque algunos pueden vivir hasta la adolescencia.
Típicamente se diagnostica entre los dos y los cuatro años de vida. Sin embargo, también se pueden notar algunos de los efectos desde la edad prenatal, por ejemplo, la detección mediante ultrasonido de microcefalea, ventriculomegalia, hipoplasia cerebral y disgénesis del cuerpo calloso.
Causas genéticas de las deficiencias de Piruvato Deshidrogenasa
La deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa se da por mutaciones en alguno de los genes que codifican para componentes de este complejo enzimático. Estos genes son: PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, DLAT y LIAS. El gen PDHA1 codifica para la subunidad alpha de la enzima E1 y está ubicado en el cromosoma X (Xp22.12). Las mutaciones en este gen son la causa más común de deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa, con alrededor del 80% de los casos. Dentro de las mutaciones que se han identificado en este gen están las que añaden o eliminan nucleótidos causando proteínas incompletas o defectuosas.El gen PDHB codifica para la subunidad beta de la enzima E1. Está codificado en el cromosoma 3 (3p21.1). Las mutaciones en este gen alteran la secuencia de aminoácidos de la proteína, afectando su capacidad para formar el complejo en la subunidad alfa, disminuyendo así la actividad enzimática de la Piruvato Deshidrogenasa. Las mutaciones en este gen también son frecuentes. La enzima E2 está codificada en el cromosoma 11 mientras que la E3 en el cromosoma 7. Las mutaciones en estos dos genes no son tan frecuente en la deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa.
Dado que el Complejo Piruvato Deshidrogenasa está localizado en las mitocondrias y que todos los componentes proteicos están codificados por genes nucleares, la deficiencia de la actividad del Complejo Piruvato Deshidrogenasa se clasifica en los denominados trastornos mitocondriales codificados por el núcleo.
La deficiencia del Complejo Piruvato Deshidrogenasa puede ser causada por mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las subunidades principales del complejo. Pero además de esto, la deficiencia del Complejo Piruvato Deshidrogenasa se asocia con mutaciones en otros genes relacionados con la función. Tal es el caso del gen PDHX, que codifica para una proteína llamada "proteína de unión a E3" cuya función es estabilizar el complejo enzimático.
Otros genes involucrados en esta deficiencia son el PDP1 (también llamado PPM2C) y el PDP2, que codifican para una enzima reguladora llamada "Piruvato deshidrogenasa fosfatasa" compuesta de dos subunidades catalíticas. Esta enzima remueve un grupo fosfato de la Piruvato Deshidrogenasa, activandola. El gen PDP1 está ubicado en el cromosoma 8q22.1 y está compuesto por 6 exones que generan cuatro ARNm empalmados alternativamente que codifican colectivamente dos isoformas de proteínas distintas.
Las mutaciones en el gen DLAT (que codifica para la enzima E2) son poco probables, ya que sólo entre el 1 % y el 4 % de las enfermedades por deficiencias de Piruvato Deshidrogenasa se dan por alteraciones en este gen.
Finalmente, mutaciones en el gen LIAS, que codifica para la Ácido Lipoico Sintetasa, tambien se asocian a la enfermedad de deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa. El gen LIAS está ubicado en el cromosoma 4p14 y está compuesto por 11 exones que generan seis ARNm empalmados alternativamente, cada uno de los cuales codifica una isoforma de proteína distinta.
La causa más común (84 %) de deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa son mutaciones en el gen PDHA1. La deficiencia de PDHA1 se considera una condición dominante ligada al cromosoma X, dado que tanto hombres como mujeres manifiestan los síntomas de la deficiencia. Se han identificado al menos 37 mutaciones diferentes, incluidas remociones, inserciones y mutaciones puntuales en el gen PDHA1. La mayoría de las mutaciones sin sentido se encuentran en los exones 1-9 y la mayoría de las mutaciones de cambio de marco de lectura se encuentran en los exones 10 y 11.
La mayoría de las mutaciones registradas en el gen PDHA1 fueron únicas. Se ha descubierto que los hombres y las mujeres con mutaciones en PDHA1 están igualmente representados. Sin embargo, casi todas las mutaciones sin sentido se han identificado en hombres y casi todas las remociones o inserciones se han identificado en mujeres. Se especula que las inserciones o remociones en fetos varones hemicigóticos pueden causar la muerte intrauterina.
Con respecto al gen PDHA1, las mutaciones registradas con mayor frecuencia se encontraron en las posiciones de los aminoácidos 263, 302 y 378, siendo la mayoría de mutaciones sin sentido. Los hombres representan la mayoría (83 %) de los pacientes que presentan mutaciones sin sentido en PDHA1. Una de las posiciones de aminoácidos más significativas en PDHA1, con respecto a la enfermedad, es la posición de aminoácido 378. Las mutaciones en este aminoácido pueden ser particularmente letales y causar la muerte dentro de los dos primeros años de vida. Por el contrario, los pacientes que tienen mutaciones de sentido erróneo en la posición 263 o 302 parecen tener la tasa más baja de letalidad.
Las mutaciones en el gen PDHB, que codifica la subunidad E1β de la Piruvato Deshidrogenasa, representan solo un pequeño porcentaje de los casos de deficiencia de esta enzima. Aunque la gravedad de la deficiencia enzimática es similar a la de PDHA1, las mutaciones de PDHB también presentan una variabilidad fenotípica y una gravedad considerables.
El estudio de esta deficiencia en células de cultivo, reveló que en fibroblastos deficientes en el Complejo Piruvato Deshidrogenasa existe una sobreexpresión del factor 1α inducible por hipoxia (HIF1α). HIF1α es un factor de transcripción que regula la expresión de numerosos genes implicados en vías críticas de control del crecimiento y metabolismo celular, como los que codifican los transportadores de glucosa y la mayoría de las enzimas en la vía de la glucólisis.
Aunque el mecanismo preciso para la sobreexpresión de HIF1α en la deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa no se comprende por completo, puede deberse a niveles elevados de piruvato que conducen a la estabilización de HIF1α al inhibir su degradación. Los niveles aumentados de HIF1α crean un bucle de retroalimentación positiva en la deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa debido al aumento del flujo glucolítico mediado por HIF1α.
Características clínicas de los trastornos por deficiencia del Complejo Piruvato Deshidrogenasa
En pacientes con esta deficiencia, las principales patologías son de tipo metabólicas y neurológicas, y ambas ocurren con la misma frecuencia. La forma metabólica se presenta como acidosis láctica severa en el período neonatal, que muy a menudo conduce a la muerte. La deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa representa alrededor del 15% de las causas conocidas de acidosis láctica congénita. Las patologías neurológicas comunes en pacientes con esta deficiencia son hipotonía, letargo, espasticidad (músculos tensos y rígidos), deterioro intelectual y desarrollo de convulsiones.Entre estos dos extremos de letalidad metabólica y déficit neurológico grave existe un espectro continuo de formas intermedias caracterizadas por episodios intermitentes de acidosis láctica asociada a ataxia cerebelosa. Los síntomas de muchos pacientes con deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa encajan en la categoría del síndrome de Leigh. El síndrome de Leigh representa una gran familia de trastornos relacionados caracterizados por encefalopatía necrosante subaguda. Los pacientes con síndrome de Leigh se presentan en el primer año de vida y característicamente desarrollan deterioro psicomotor que progresa rápidamente y muerte dentro de los primeros 2 ó 3 años de vida.
Con respecto a esta deficiencia, cuanto más grave es el defecto de la enzima, más grave es la enfermedad clínica que la acompaña. Además, cuanto antes se presenten los síntomas de la deficiencia, más rápida será la progresión de la enfermedad, lo que dará como resultado un daño más generalizado en el sistema nervioso central. Los pacientes con menos del 15 al 20% de la actividad enzimática normal generalmente presentan acidosis láctica en la infancia y déficit neurológicos graves. Los pacientes con 40 a 50% de actividad enzimática residual tienen una enfermedad más leve en la que la ataxia intermitente es el síntoma neurológico más prominente.
Intervención Terapéutica para Trastornos por deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa
Actualmente no existe un tratamiento eficaz para los pacientes con deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa. Una estrategia que ha tenido un éxito variable es el uso de una dieta cetogénica, la suplementación con tiamina y la administración de dicloroacetato para inhibir a la Piruvado Deshidrogenasa Cinasa (aún en investigación). En las dietas cetogénicas típicas, la mayoría de las grasas se encuentran en forma de ácidos grasos saturados de cadena larga en los triacilglicéridos. La ingesta reducida de glucosa en la dieta cetogénica da como resultado un alejamiento de la glucólisis, particularmente en el cerebro, y hacia la utilización de las cetonas.El alto contenido de grasa de la dieta cetogénica impulsa la síntesis de cetonas en el hígado. El beneficio de la suplementación con tiamina es maximizar cualquier actividad residual de la Piruvato Deshidrogenasa, ya que como sabemos, el complejo requiere pirofosfato de tiamina (TPP). El dicloroacetato inhibe a la enzima Piruvato Deshidrogenasa Cinasas (PDK) que normalmente fosforila e inhibe a la Piruvato Deshidrogenasa. Por lo tanto, la inhibición de las enzimas cinasas PDK evitará cualquier inhibición de la actividad residual de la Piruvato Deshidrogenasa.
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BIBLIOGRAFIA
Ganetzky, R., McCormick, E. M., & Falk, M. J. (2021). Primary pyruvate dehydrogenase complex deficiency overview. GeneReviews®[Internet].
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