Biosíntesis de Ácidos Grasos
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La mayoría de los ácidos grasos que necesitan las células para cubrir sus necesidades metabólicas provienen de la ingesta de lípidos. Estos se utilizan como fuente de energía cuando la célula requiere ATP. Sin embargo, Cuando la célula tiene sus necesidades energéticas cubiertas, el exceso de ácidos grasos se almacena como triacilglicéridos. En organismos vertebrados superiores como el ser humando, eso ocurre en las células llamadas adipocitos. Por otro lado, el exceso de glucosa también puede llevar a la síntesis de ácidos grasos.
Tiempo atrás se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos ocurría por medio de la Beta Oxidación pero en sentido inverso, sin embargo, no es así. Como se ha mencionado, la oxidación de los ácidos grasos ocurre en la mitocondria, pero su síntesis ocurre en el citoplasma (o en el estroma en las células vegetales). Otra diferencia fundamental entre estos dos procesos es que la oxidación necesita de FAD+ y NAD+, mientras que la síntesis requiere de NADPH, además, las enzimas que participan en cada proceso también son diferentes. No obstante, a pesar de estas diferencias, la química de ambos procesos sí es la misma en sentido inverso, como se describirá más adelante.
Utilizando la energía del ATP, el Citrato es convertido en Oxaloacetato y se genera Acetil-CoA. Esta reacción es básicamente la primera reacción del Ciclo de Krebs pero en sentido inverso. El Oxaloacetato es convertido en Malato (similar a la octava reacción del Ciclo de Krebs pero en sentido inverso) y el Malato es incorporado a la mitocondria por la lanzadera Citrato-Malato. El Malato recién introducido a la mitocondria se incorporará al Ciclo de Krebs para convertirse en Oxaloacetato que después originará al Citrato, este podrá continuar el Ciclo de Krebs o salir de la mitocondria para participar en la síntesis de ácidos grasos en el citoplasma.
Una vez que se ha formado Aceil-CoA en el citoplasma puede dar inicio la síntesis de ácidos grasos. De manera general, esta comienza con la síntesis de Malonil-CoA y por medio de reacciones sucesivas que se repetirán en un ciclo se formará el Ácido Palmítico (Un ácido graso saturado de 16 átomos de carbono). A partir del Ácido Palmítico (Palmitato en su forma ionizada) se podrán sintetizar otros ácidos grasos de cadenas más largas o más cortas, también se podrá llevar a cabo la formación de dobles enlaces. Revisemos las reacciones con más detalle.
Una vez que se ha formado el Malonil-CoA, este puede unirse a un Acetil-CoA para formar el Acil-CoA al que se irán añadiendo otras moléculas de Malonil-CoA para incrementar el número de átomos de carbono a la cadena de hidrocarburo del ácido graso hasta formar Palmitato, de 16 átomos de Carbono. Cabe mencionar que el Malonil-CoA sufre una descarboxilación al momento de incorporarse a la cadena creciente de carbonos del ácido graso, por lo que sólo aporta dos átomos de carbono. Podemos ver que la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo por incorporación de unidades de Acetil-CoA de dos átomos de carbono cada uno.
¿Por qué se forma el Malonil-CoA por incorporación de CO2 para desprenderse de él en el paso siguiente? La respuesta es porque el grupo metilo (-CH3) ubicado en el extremo del acetil es muy poco reactivo y la incorporación del CO2 (como ión bicarbonato) activa este carbono para que pueda reaccionar con el carbono de la cadena creciente del ácido graso en formación. Dado que se requiere de ATP para la formación de Malonil-CoA, este paso en la síntesis de ácidos grasos es costoso para la célula, pero recordemos que la síntesis de ácidos grasos ocurre cuando hay un excedente de energía y nutrientes por lo que no representa una pérdida, sino una inversión, ya que la degradación de ácidos grasos aporta mucha energía para la célula.
Las siguientes cuatro reacciones ocurren de manera cíclica para: 1) Condensar, 2) Reducir, 3) Deshidratar y 4) Reducir a los grupos Malonil que se irán incorporando en cada ciclo. Estas cuatro reacciones químicas son análogas a las que ocurren en la Beta Oxidación (β-Oxidación) de los ácidos grasos solo que de manera inversa.
Reacción de Condensación
Esta reacción se lleva a cabo por la enzima Cetoacil-ACP Sintasa o KS (Número EC 2.3.1.41), consiste en condensar o unir al Acetil-CoA con el Malonil-CoA, con la consecuente liberación de CO2. Esta reacción genera una molécula de cuatro átomos de carbono llamada ceto-acetil que se mantiene unido a la ACP (en las siguientes reacciones de reducción, el producto se denominará ceto-acil ya que contiene un número mayor de átomos de Carbono). Con esta reacción se tienen los primeros cuatro átomos de carbono del ácido graso, pero aún es necesario reacomodar algunos de sus átomos.
Primera reacción de Reducción
En esta primera reducción, se incorporan dos átomos de Hidrógeno en el carbono β, eliminando el doble enlace que tenía con el átomo de Oxígeno. Es catalizada por la enzima Cetoacil-ACP Reductasa o KR (Número EC 1.1.1.100), requiere del cofactor NADPH y como producto se forma un hidroxi-acil.
Reacción de Deshidratación
La deshidratación del Hidroxi-acil se lleva a cabo por la enzima Hidroxiacil-ACP Deshidratasa o HD (Número EC 4.2.1.17). Permite eliminar el átomo de Oxígeno y dos Hidrógenos en forma de agua, al mismo tiempo que genera un doble enlace entre el carbono alfa y el beta (Cβ = Cα) formando un butenoil con doble enlace en el carbono 2.
Segunda reacción de Reducción
Durante la última reducción de la molécula en formación, se elimina el enlace doble generado anteriormente para tener un acil de cuatro átomos de carbono. Es catalizada por la enzima Enoil-ACP Reductasa o ER (Número EC 1.3.1.9) y también requiere del cofactor NADPH como donador de electrones.
La producción de este ácido graso de cuatro átomos de carbono, en forma de acil-ACP, representa una etapa en la síntesis de ácidos grasos. Deben ocurrir siete etapas similares para incorporar catorce átomos de Carbono al Acetil-CoA inicial y así obtener los 16 átomos de Carbono del Palmitato. El Acetil-CoA unido desde el principio aporta los dos átomos de Carbono iniciales y posteriormente cada etapa de la síntesis de ácidos grasos aporta dos átomos de Carbono, con lo que se tiene el Palmitato ( 7 x 2 = 14 + 2 = 16 ).
Podemos resumir la síntesis de ácidos grasos en dos etapas, una es la formación de las moléculas de Malonil-CoA y la otra es la condensación de estas moléculas de manera cíclica hasta formar el Palmitato.
Ir al tema siguiente: La biosíntesis del colesterol.
Ir al tema anterior: La gluconeogénesis. Otro tema de interes: Lipoproteínas.
BIBLIOGRAFIA
Chan, D. I., & Vogel, H. J. (2010). Current understanding of fatty acid biosynthesis and the acyl carrier protein. Biochemical Journal, 430(1), 1-19.
Maier, T., Leibundgut, M., & Ban, N. (2008). The crystal structure of a mammalian fatty acid synthase. Science, 321(5894), 1315-1322.
La mayoría de los ácidos grasos que necesitan las células para cubrir sus necesidades metabólicas provienen de la ingesta de lípidos. Estos se utilizan como fuente de energía cuando la célula requiere ATP. Sin embargo, Cuando la célula tiene sus necesidades energéticas cubiertas, el exceso de ácidos grasos se almacena como triacilglicéridos. En organismos vertebrados superiores como el ser humando, eso ocurre en las células llamadas adipocitos. Por otro lado, el exceso de glucosa también puede llevar a la síntesis de ácidos grasos.
Tiempo atrás se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos ocurría por medio de la Beta Oxidación pero en sentido inverso, sin embargo, no es así. Como se ha mencionado, la oxidación de los ácidos grasos ocurre en la mitocondria, pero su síntesis ocurre en el citoplasma (o en el estroma en las células vegetales). Otra diferencia fundamental entre estos dos procesos es que la oxidación necesita de FAD+ y NAD+, mientras que la síntesis requiere de NADPH, además, las enzimas que participan en cada proceso también son diferentes. No obstante, a pesar de estas diferencias, la química de ambos procesos sí es la misma en sentido inverso, como se describirá más adelante.
Formación de Acetil-CoA en citoplasma.
La biosíntesis de ácidos grasos inicia con la Acetil-CoA, sin embargo, ésta se origina en el interior de la mitocondria por la descarboxilación del piruvato o bien por la oxidación de ácidos grasos durante la beta oxidación. De tal forma que es necesario que la Acetil-CoA "salga" de la mitocondria. La membrana interna de la mitocondria es impermeable a muchos compuestos, entre ellos la Acetil-CoA. Como no puede salir, en vez de eso salen equivalentes, es decir, alguna molécula del interior de la mitocondria capaz de generar Acetil-CoA es exportada al citoplasma, en este caso es el citrato. Para ello se utiliza la lanzadera de Citrato-Malato, también conocida como Lanzadera Citrato-Piruvato. El Citrato sale de la mitocondria usando un transportador que exporta Citrato al mismo tiempo que importa Malato (de ahí su nombre).
Utilizando la energía del ATP, el Citrato es convertido en Oxaloacetato y se genera Acetil-CoA. Esta reacción es básicamente la primera reacción del Ciclo de Krebs pero en sentido inverso. El Oxaloacetato es convertido en Malato (similar a la octava reacción del Ciclo de Krebs pero en sentido inverso) y el Malato es incorporado a la mitocondria por la lanzadera Citrato-Malato. El Malato recién introducido a la mitocondria se incorporará al Ciclo de Krebs para convertirse en Oxaloacetato que después originará al Citrato, este podrá continuar el Ciclo de Krebs o salir de la mitocondria para participar en la síntesis de ácidos grasos en el citoplasma.
Una vez que se ha formado Aceil-CoA en el citoplasma puede dar inicio la síntesis de ácidos grasos. De manera general, esta comienza con la síntesis de Malonil-CoA y por medio de reacciones sucesivas que se repetirán en un ciclo se formará el Ácido Palmítico (Un ácido graso saturado de 16 átomos de carbono). A partir del Ácido Palmítico (Palmitato en su forma ionizada) se podrán sintetizar otros ácidos grasos de cadenas más largas o más cortas, también se podrá llevar a cabo la formación de dobles enlaces. Revisemos las reacciones con más detalle.
Síntesis de Malonil-CoA
El primer paso en la síntesis de Ácidos grasos es la formación del Malonil-CoA, esto ocurre por carboxilación de un Acetil-CoA. La enzima que lleva a cabo este paso es la Acetil-CoA Carboxilasa (Número EC 6.4.1.2), requiere de la Biotina como cofactor y de la energía aportada por una molécula de ATP. El grupo carboxilo incorporado al Acetil-CoA proviene del CO2 disuelto en el medio en forma de ion bicarbonato (HCO3-).
Una vez que se ha formado el Malonil-CoA, este puede unirse a un Acetil-CoA para formar el Acil-CoA al que se irán añadiendo otras moléculas de Malonil-CoA para incrementar el número de átomos de carbono a la cadena de hidrocarburo del ácido graso hasta formar Palmitato, de 16 átomos de Carbono. Cabe mencionar que el Malonil-CoA sufre una descarboxilación al momento de incorporarse a la cadena creciente de carbonos del ácido graso, por lo que sólo aporta dos átomos de carbono. Podemos ver que la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo por incorporación de unidades de Acetil-CoA de dos átomos de carbono cada uno.
¿Por qué se forma el Malonil-CoA por incorporación de CO2 para desprenderse de él en el paso siguiente? La respuesta es porque el grupo metilo (-CH3) ubicado en el extremo del acetil es muy poco reactivo y la incorporación del CO2 (como ión bicarbonato) activa este carbono para que pueda reaccionar con el carbono de la cadena creciente del ácido graso en formación. Dado que se requiere de ATP para la formación de Malonil-CoA, este paso en la síntesis de ácidos grasos es costoso para la célula, pero recordemos que la síntesis de ácidos grasos ocurre cuando hay un excedente de energía y nutrientes por lo que no representa una pérdida, sino una inversión, ya que la degradación de ácidos grasos aporta mucha energía para la célula.
La enzima Ácido Graso Sintasa
La Ácido Graso Sintasa (FAS, por sus siglas en inglés, Fatty Acid Synthase) es en realidad un Complejo Enzimático, no una enzima sola. Consta de siete proteínas (una proteína acarreadora y seis enzimas); Proteína Acarreadora de Acilos (ACP, por sus siglas en inglés, Acyl Carrier Protein), Cetoacil-ACP Sintasa (KS), Malonil-CoA ACP Transferasa (MAT), Cetoacil-ACP Reductasa (KR), Hidroxiacil-ACP Deshidratasa (HD), Enoil-ACP Reductasa (ER) y la Acetil-CoA-ACP Transacetilasa (AT). En plantas y bacterias, las enzimas que realizan la síntesis de ácidos grasos se encuentran disociadas, pero en hongos y animales forman un sólo complejo multienzimático.
Reacciones de síntesis de Ácidos grasos
En el primer paso de la síntesis de ácidos grasos por la FAS, la enzima Acetil-CoA-ACP Transacetilasa (AT) une al Acetil-CoA a la Cetoacil-ACP sintasa (KS). En el siguiente paso, la Malonil-CoA ACP Transferasa (MAT) une al Malonil-CoA con la Proteína Acarreadora de Acilos (ACP).
Las siguientes cuatro reacciones ocurren de manera cíclica para: 1) Condensar, 2) Reducir, 3) Deshidratar y 4) Reducir a los grupos Malonil que se irán incorporando en cada ciclo. Estas cuatro reacciones químicas son análogas a las que ocurren en la Beta Oxidación (β-Oxidación) de los ácidos grasos solo que de manera inversa.
Reacción de Condensación
Esta reacción se lleva a cabo por la enzima Cetoacil-ACP Sintasa o KS (Número EC 2.3.1.41), consiste en condensar o unir al Acetil-CoA con el Malonil-CoA, con la consecuente liberación de CO2. Esta reacción genera una molécula de cuatro átomos de carbono llamada ceto-acetil que se mantiene unido a la ACP (en las siguientes reacciones de reducción, el producto se denominará ceto-acil ya que contiene un número mayor de átomos de Carbono). Con esta reacción se tienen los primeros cuatro átomos de carbono del ácido graso, pero aún es necesario reacomodar algunos de sus átomos.
Primera reacción de Reducción
En esta primera reducción, se incorporan dos átomos de Hidrógeno en el carbono β, eliminando el doble enlace que tenía con el átomo de Oxígeno. Es catalizada por la enzima Cetoacil-ACP Reductasa o KR (Número EC 1.1.1.100), requiere del cofactor NADPH y como producto se forma un hidroxi-acil.
Reacción de Deshidratación
La deshidratación del Hidroxi-acil se lleva a cabo por la enzima Hidroxiacil-ACP Deshidratasa o HD (Número EC 4.2.1.17). Permite eliminar el átomo de Oxígeno y dos Hidrógenos en forma de agua, al mismo tiempo que genera un doble enlace entre el carbono alfa y el beta (Cβ = Cα) formando un butenoil con doble enlace en el carbono 2.
Segunda reacción de Reducción
Durante la última reducción de la molécula en formación, se elimina el enlace doble generado anteriormente para tener un acil de cuatro átomos de carbono. Es catalizada por la enzima Enoil-ACP Reductasa o ER (Número EC 1.3.1.9) y también requiere del cofactor NADPH como donador de electrones.
La producción de este ácido graso de cuatro átomos de carbono, en forma de acil-ACP, representa una etapa en la síntesis de ácidos grasos. Deben ocurrir siete etapas similares para incorporar catorce átomos de Carbono al Acetil-CoA inicial y así obtener los 16 átomos de Carbono del Palmitato. El Acetil-CoA unido desde el principio aporta los dos átomos de Carbono iniciales y posteriormente cada etapa de la síntesis de ácidos grasos aporta dos átomos de Carbono, con lo que se tiene el Palmitato ( 7 x 2 = 14 + 2 = 16 ).
Podemos resumir la síntesis de ácidos grasos en dos etapas, una es la formación de las moléculas de Malonil-CoA y la otra es la condensación de estas moléculas de manera cíclica hasta formar el Palmitato.
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BIBLIOGRAFIA
Chan, D. I., & Vogel, H. J. (2010). Current understanding of fatty acid biosynthesis and the acyl carrier protein. Biochemical Journal, 430(1), 1-19.
Maier, T., Leibundgut, M., & Ban, N. (2008). The crystal structure of a mammalian fatty acid synthase. Science, 321(5894), 1315-1322.