Ciclo de Krebs
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El Ciclo de Krebs (conocido también como ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo del ácido cítrico) recibe este nombre en honor del científico anglo-alemán Hans Adolf Krebs, quien propuso en 1937 los elementos clave de esta ruta metabólica. Es de importancia fundamental en las células que utilizan oxígeno durante la respiración celular, es decir, durante la oxidación de moléculas en presencia de O2, que ocurre dentro de la mitocondria (o directamente en el citoplasma de las células procariontas, que no tienen organelos).
Es una ruta importante de degradación de carbohidratos, lípidos y proteínas, pues inicia con la incorporación de Acetil-CoA que puede provenir de diversos sitios del metabolismo, entre ellos de la degradación de glucosa (Glucosa -> Piruvato -> Acetil-CoA), de ácidos grasos (a través de la oxidación beta), y de los aminoácidos que pueden convertirse en piruvato, Acetil-CoA o bien entrar directamente al Ciclo de Krebs en forma de alguno de sus intemediarios.
Las reacciones que se llevan a cabo en el Ciclo de Krebs son catalizadas por 8 enzimas diferentes que se encuentran en la matríz mitocondrial de manera soluble, excepto una de ellas que se halla inmersa en la membrana mitocondrial interna. La importancia que tiene el Ciclo de Krebs radica en tres aspectos: 1) Participa en la degradación de moléculas energéticas (Carbohidratos, lípidos y proteínas), 2) Recupera electrones de alta energía y los almacena en forma de NADH y FADH2, 3) Es una ruta que genera intermediarios que pueden ser usados en la síntesis de otros compuestos.
Primera reacción del Ciclo de Krebs
Es catalizada por la Citrato Sintasa (Número EC 2.3.3.1) y consiste en una reacción irreversible de condensación entre el Acetil-CoA (Con dos átomos de carbono) y una molécula de Oxaloacetato (de cuatro átomos de carbono) para producir citrato (de seis átomos de carbono). En esta reacción, el Acetil-CoA se une a través de su grupo metilo al carbono 2 del Oxaloacetato.
Durante esta reacción se consume una molécula de agua, necesaria para realizar la hidrólisis espontánea entre al acetil y la Coenzima-A, que permite a su vez incorporar el grupo hidroxilo al acetil que ha sido transferido al Oxaloacetato.
Segunda reacción del Ciclo de Krebs
En la siguiente reacción, la Aconitasa (Número EC 4.2.1.3) convierte al citrato en su isómero isocitrato. Esta isomerización consiste en mover un grupo hidroxilo (-HO) del carbono 3 al carbono 2 del citrato. Esta enzima, también llamada Aconitato Hidratasa, lleva a cabo una reacción química de extracción de una molécula de agua del citrato (el hidroxilo del carbono 3 más un átomo de hidrógeno), convirtiéndolo en cis-aconitato; este intermediario temporal es posteriormente "hidratado", introduciendo un grupo hidroxilo en el carbono 2, generando isocitrato.
La Aconitasa es una enzima que contiene un centro activo con Hierro-Azufre [Fe4S4]2+ que le permite coordinar al citrato mientras es deshidratado y rehidratado. Al parecer el cis-aconitato debe ser liberado de la enzima e incorporado nuevamente en otra conformación que favorezca la incorporación de la molécula de agua.
Tercera reacción del Ciclo de Krebs
Esta reacción es catalizada por la Isocitrato Deshidrogenasa (Número EC 1.1.1.41) y puede considerarse esencialmente como reversible. Consiste en una oxidación del isocitrato (eliminación de electrones en forma de átomos de H) acoplada a una descarboxilación, es decir, es una Descarboxilación Oxidativa. En esta reacción se forma α-cetoglutarato.
Esta reacción se lleva a cabo en tres etapas: la primera consiste en la oxidación del isocitrato en el carbono 2, desprotonando al grupo hidroxilo recién formado en la reacción anterior y transfiriendo los electrones al NAD+, formando NADH. En la segunda etapa se lleva a cabo la descarboxilación liberando una molécula de CO2 y generando un doble enlace carbono-carbono (C=C). Finalmente, en la tercera etapa se reconstituye el enlace simple carbono-carbono (C-C) y se transfiere al enlace carbono-oxígeno (C-O) para regenerar el enlace cetona carbono-oxígeno con doble enlace covalente (C=O).
Cuarta reacción del Ciclo de Krebs
Esta también es una descarboxilación oxidativa en la que el α-cetoglutarato se convierte en succinyl-CoA y CO2. La enzima que lleva a cabo esta reacción se llama Complejo α-cetoglutarato Deshidrogenasa compuesto por tres enzimas (E1: Oxoglutarato Descarboxilasa: Número EC 1.2.4.2; E2: Dihidrolipoil Succiniltransferasa: EC 2.3.1.61 y la E3: Dihidrolipoil Deshidrogenasa: EC 1.8.1.4).
Esta reacción es muy parecida a la del Complejo Piruvato Deshidrogenasa que convierte al piruvato en Acetil-CoA y CO2. El complejo α-cetoglutarato Deshidrogenasa también contiene Tiamina pirofosfato, lipoamida, NAD+, FAD y requiere Coenzima A. Ambos complejos enzimáticos tienen un origen evolutivo común aunque se han especializado en ligar sustratos diferentes.
Quinta reacción del Ciclo de Krebs
El succinyl-CoA formado en la reacción anterior, al igual que el Acetil-CoA, contiene alta energía en su enlace tioester. Esta energía puede ser transferida a una molécula de GDP para generar GTP (o bien a un ADP para formar ATP). Es una reacción reversible catalizada por la enzima Succinil-CoA Sintetasa (Número EC 6.2.1.4).
En esta reacción se genera un intermediario fosforilado de la enzima en un residuo de Histidina ubicado en la zona del sitio activo. Este grupo fosfato es transferido al GDP (o ADP) en una reacción conocida como fosforilación a nivel de sustrato. Finalmente es liberada una molécula de Succinato.
Sexta reacción del Ciclo de Krebs
El Succinato es posteriormente oxidado a Fumarato por la Succinato Deshidrogenasa (Número EC 1.3.5.1), una enzima anclada a la matríz mitocondrial interna y que también tiene participación en la fosforilación oxidativa como Complejo II (cadena de transporte de electrones), contiene tres centros fierro-azufre necesarios para el transporte de electrones desde el Succinato hasta la cadena de transporte de electrones.
Durante esta reacción, los electrones arrancados del Succinato son aceptados primero por el FAD para formar FADH2. El FAD es una coenzima unida permanentemente a su enzima por lo que transfiere directamente los electrones a los centros fierro-azufre de la Succinato Deshidrogenasa para incorporarlos a la fosforilación oxidativa.
Séptima reacción del Ciclo de Krebs
Esta reacción consiste en una hidratación del Fumarato para formar Malato. Es catalizada por la enzima Fumarasa también llamada Fumarato Hidratasa (Número EC 4.2.1.2) y lleva a cabo su reacción en dos pasos: primero incorpora un ión hidroxido (OH-) y posteriormente incorpora un protón (H+).
Esta enzima es altamente estereoespecífica (Ver estereoisómeros) ya que solamente cataliza la reacción del Fumarato a la forma L-Malato.
Octava reacción del Ciclo de Krebs
En la última reacción del Ciclo de Krebs el L-Malato se oxida a Oxaloacetato por medio de la enzima Malato Deshidrogenasa (Número EC 1.1.1.37). Esta reacción es reversible y está acoplada a la formación de NADH.
El equilibrio termodinámico de esta reacción se encuentra ligeramente en dirección de la formación de Malato, sin embargo, en las células la reacción se desplaza hacia la formación de Oxaloacetato ya que este se consume constantemente durante el ciclo de Krebs.
Es importante notar que los dos átomos de carbono que entran como Acetil no son los mismos que se liberan como CO2. Por otro lado, el ciclo de Krebs solo genera una molécula de ATP, sin embargo, los cuatro acarreadores de electrones de alta energía (3 NADH y un FADH2) serán usados para producir mucho más ATP en la cadena de transporte de electrones.
Otro aspecto igual de importante del ciclo de Krebs es que varios de sus intermediarios son usados en la síntesis de otros compuestos necesarios para la célula, además de que diversas moléculas procedentes de otras rutas metabólicas pueden incorporarse al ciclo y de esta manera son usadas como combustibles para la obtención de energía.
Ir al tema siguiente: Cadena de Transporte de Electrones.
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El Ciclo de Krebs (conocido también como ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo del ácido cítrico) recibe este nombre en honor del científico anglo-alemán Hans Adolf Krebs, quien propuso en 1937 los elementos clave de esta ruta metabólica. Es de importancia fundamental en las células que utilizan oxígeno durante la respiración celular, es decir, durante la oxidación de moléculas en presencia de O2, que ocurre dentro de la mitocondria (o directamente en el citoplasma de las células procariontas, que no tienen organelos).
Es una ruta importante de degradación de carbohidratos, lípidos y proteínas, pues inicia con la incorporación de Acetil-CoA que puede provenir de diversos sitios del metabolismo, entre ellos de la degradación de glucosa (Glucosa -> Piruvato -> Acetil-CoA), de ácidos grasos (a través de la oxidación beta), y de los aminoácidos que pueden convertirse en piruvato, Acetil-CoA o bien entrar directamente al Ciclo de Krebs en forma de alguno de sus intemediarios.
Las reacciones que se llevan a cabo en el Ciclo de Krebs son catalizadas por 8 enzimas diferentes que se encuentran en la matríz mitocondrial de manera soluble, excepto una de ellas que se halla inmersa en la membrana mitocondrial interna. La importancia que tiene el Ciclo de Krebs radica en tres aspectos: 1) Participa en la degradación de moléculas energéticas (Carbohidratos, lípidos y proteínas), 2) Recupera electrones de alta energía y los almacena en forma de NADH y FADH2, 3) Es una ruta que genera intermediarios que pueden ser usados en la síntesis de otros compuestos.
Primera reacción del Ciclo de Krebs
Es catalizada por la Citrato Sintasa (Número EC 2.3.3.1) y consiste en una reacción irreversible de condensación entre el Acetil-CoA (Con dos átomos de carbono) y una molécula de Oxaloacetato (de cuatro átomos de carbono) para producir citrato (de seis átomos de carbono). En esta reacción, el Acetil-CoA se une a través de su grupo metilo al carbono 2 del Oxaloacetato.
Durante esta reacción se consume una molécula de agua, necesaria para realizar la hidrólisis espontánea entre al acetil y la Coenzima-A, que permite a su vez incorporar el grupo hidroxilo al acetil que ha sido transferido al Oxaloacetato.
Segunda reacción del Ciclo de Krebs
En la siguiente reacción, la Aconitasa (Número EC 4.2.1.3) convierte al citrato en su isómero isocitrato. Esta isomerización consiste en mover un grupo hidroxilo (-HO) del carbono 3 al carbono 2 del citrato. Esta enzima, también llamada Aconitato Hidratasa, lleva a cabo una reacción química de extracción de una molécula de agua del citrato (el hidroxilo del carbono 3 más un átomo de hidrógeno), convirtiéndolo en cis-aconitato; este intermediario temporal es posteriormente "hidratado", introduciendo un grupo hidroxilo en el carbono 2, generando isocitrato.
La Aconitasa es una enzima que contiene un centro activo con Hierro-Azufre [Fe4S4]2+ que le permite coordinar al citrato mientras es deshidratado y rehidratado. Al parecer el cis-aconitato debe ser liberado de la enzima e incorporado nuevamente en otra conformación que favorezca la incorporación de la molécula de agua.
Tercera reacción del Ciclo de Krebs
Esta reacción es catalizada por la Isocitrato Deshidrogenasa (Número EC 1.1.1.41) y puede considerarse esencialmente como reversible. Consiste en una oxidación del isocitrato (eliminación de electrones en forma de átomos de H) acoplada a una descarboxilación, es decir, es una Descarboxilación Oxidativa. En esta reacción se forma α-cetoglutarato.
Esta reacción se lleva a cabo en tres etapas: la primera consiste en la oxidación del isocitrato en el carbono 2, desprotonando al grupo hidroxilo recién formado en la reacción anterior y transfiriendo los electrones al NAD+, formando NADH. En la segunda etapa se lleva a cabo la descarboxilación liberando una molécula de CO2 y generando un doble enlace carbono-carbono (C=C). Finalmente, en la tercera etapa se reconstituye el enlace simple carbono-carbono (C-C) y se transfiere al enlace carbono-oxígeno (C-O) para regenerar el enlace cetona carbono-oxígeno con doble enlace covalente (C=O).
Cuarta reacción del Ciclo de Krebs
Esta también es una descarboxilación oxidativa en la que el α-cetoglutarato se convierte en succinyl-CoA y CO2. La enzima que lleva a cabo esta reacción se llama Complejo α-cetoglutarato Deshidrogenasa compuesto por tres enzimas (E1: Oxoglutarato Descarboxilasa: Número EC 1.2.4.2; E2: Dihidrolipoil Succiniltransferasa: EC 2.3.1.61 y la E3: Dihidrolipoil Deshidrogenasa: EC 1.8.1.4).
Esta reacción es muy parecida a la del Complejo Piruvato Deshidrogenasa que convierte al piruvato en Acetil-CoA y CO2. El complejo α-cetoglutarato Deshidrogenasa también contiene Tiamina pirofosfato, lipoamida, NAD+, FAD y requiere Coenzima A. Ambos complejos enzimáticos tienen un origen evolutivo común aunque se han especializado en ligar sustratos diferentes.
Quinta reacción del Ciclo de Krebs
El succinyl-CoA formado en la reacción anterior, al igual que el Acetil-CoA, contiene alta energía en su enlace tioester. Esta energía puede ser transferida a una molécula de GDP para generar GTP (o bien a un ADP para formar ATP). Es una reacción reversible catalizada por la enzima Succinil-CoA Sintetasa (Número EC 6.2.1.4).
En esta reacción se genera un intermediario fosforilado de la enzima en un residuo de Histidina ubicado en la zona del sitio activo. Este grupo fosfato es transferido al GDP (o ADP) en una reacción conocida como fosforilación a nivel de sustrato. Finalmente es liberada una molécula de Succinato.
Sexta reacción del Ciclo de Krebs
El Succinato es posteriormente oxidado a Fumarato por la Succinato Deshidrogenasa (Número EC 1.3.5.1), una enzima anclada a la matríz mitocondrial interna y que también tiene participación en la fosforilación oxidativa como Complejo II (cadena de transporte de electrones), contiene tres centros fierro-azufre necesarios para el transporte de electrones desde el Succinato hasta la cadena de transporte de electrones.
Durante esta reacción, los electrones arrancados del Succinato son aceptados primero por el FAD para formar FADH2. El FAD es una coenzima unida permanentemente a su enzima por lo que transfiere directamente los electrones a los centros fierro-azufre de la Succinato Deshidrogenasa para incorporarlos a la fosforilación oxidativa.
Séptima reacción del Ciclo de Krebs
Esta reacción consiste en una hidratación del Fumarato para formar Malato. Es catalizada por la enzima Fumarasa también llamada Fumarato Hidratasa (Número EC 4.2.1.2) y lleva a cabo su reacción en dos pasos: primero incorpora un ión hidroxido (OH-) y posteriormente incorpora un protón (H+).
Esta enzima es altamente estereoespecífica (Ver estereoisómeros) ya que solamente cataliza la reacción del Fumarato a la forma L-Malato.
Octava reacción del Ciclo de Krebs
En la última reacción del Ciclo de Krebs el L-Malato se oxida a Oxaloacetato por medio de la enzima Malato Deshidrogenasa (Número EC 1.1.1.37). Esta reacción es reversible y está acoplada a la formación de NADH.
El equilibrio termodinámico de esta reacción se encuentra ligeramente en dirección de la formación de Malato, sin embargo, en las células la reacción se desplaza hacia la formación de Oxaloacetato ya que este se consume constantemente durante el ciclo de Krebs.
Resumen del Ciclo de Krebs
Durante una de las vueltas del ciclo de Krebs, el grupo acetil de dos átomos de carbono se ha combinado con el Oxaloacetato (de 4 átomos de carbono) para formar citrato (de 6 átomos de Carbono). Durante las reacciones de descarboxilación oxidativa, se liberan dos moléculas de dióxido de carbono (CO2) y la energía se conserva en forma de NADH. También se genera una molécula de GTP, una de FADH2 y una de NADH en los pasos siguientes.Es importante notar que los dos átomos de carbono que entran como Acetil no son los mismos que se liberan como CO2. Por otro lado, el ciclo de Krebs solo genera una molécula de ATP, sin embargo, los cuatro acarreadores de electrones de alta energía (3 NADH y un FADH2) serán usados para producir mucho más ATP en la cadena de transporte de electrones.
Otro aspecto igual de importante del ciclo de Krebs es que varios de sus intermediarios son usados en la síntesis de otros compuestos necesarios para la célula, además de que diversas moléculas procedentes de otras rutas metabólicas pueden incorporarse al ciclo y de esta manera son usadas como combustibles para la obtención de energía.
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