Anticuerpos
Los Anticuerpos son proteínas de tipo globular, por lo que se suelen llamar Inmunoglobulinas, abreviadas como "Ig". La función que tienen dentro de la respuesta inmune es reconocer agentes extraños al organismo (antígenos) y permanecer unidos a ellos. Sin embargo, no son capaces de destruirlos, de eso se encargan las células del sistema inmune o el Sistema del Complemento. Los anticuerpos están formados por cuatro cadenas, dos llamadas "cortas" (o "ligeras") y dos "largas" (o "pesadas"), que a su vez constan de dominios variables (V) y dominios constantes (C1, C2 y C3). Los anticuerpos también contienen una cadena de carbohidratos unidos a la cadena pesada en el dominio C2 (esferas rojas).
Una molécula de anticuerpo consta de un par de fragmentos "Fab" (del inglés Fragment, antigen binding) que le permiten reconocer al antígeno y unirse a él. También tiene un fragmento llamado "Fc" (Fragment, crystalizable) que le permite ser reconocido por receptores del sistema inmune. Aunque se ha mencionado que el anticuerpo no elimina al antígeno, las células fagocíticas del sistema inmune son capaces de reconocer al anticuerpo mediante receptores capaces de unirse a la porción "Fc" y por consiguiente fagocitar y destruir a los antígenos reconocidos por el anticuerpo. Los anticuerpos tienen un grado muy alto de especificidad por los antígenos, reconociendo zonas muy concretas llamadas determinantes antigénicos o epítopos. Los epítopos se unen a la porción Fab del anticuerpo.
Existen 5 tipos de anticuerpos llamados isotipos, y se denominan IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. A continuación se mencionan los aspectos más relevantes de cada isotipo.
Existe una forma monomérica de IgA que está presente en el suero sanguíneo, sin embargo, la forma más abundante de IgA es la estructura dimérica presente en mucosas. Las cadenas pesadas de la IgA contienen una extensión de 18 aminoácidos que le permiten interactuar consigo misma para formar el dímero. Esta extensión también interactúa, mediante puentes disulfuro, con una proteína llamada "cadena llamada J" (del inglés Joining) al cual se une otra cadena llamada "componente S" (del inglés Secretory) que le permite atravesar la capa de células que recubre las mucosas. El componente secretor (la cadena "S") es en realidad el dominio extracelular de una proteína de membrana llamada "receptor de IgA" que funciona como transportador a través de las células del epitelio mucoso mediante un mecanismo denominado "transitosis". Es importante mencionar que también existen formas triméricas, tetraméricas e incluso pentaméricas de la IgA en mucosas, sin embargo, la más extendida es la forma dimérica.
En los humanos existen dos formas de inmunoglobulina A secretoria (SIgA), llamadas SIgA1 y SIgA2, secretadas en la misma proporción en saliva y otras secreciones. Estas dos formas difieren en su tamaño, la SIgA2 es ligeramente más corta, 13 aminoácidos para ser mas precisos. Esta diferencia se ubica en la zona de la bisagra y confiere a la SIgA2 una resistencia a la degradación proteolítica por enzimas secretadas por bacterias que específicamente rompen anticuerpos en la zona de la bisagra. De esta manera, la presencia de la SIgA2 representa una ventaja en la lucha contra bacterias presentes en las mucosas.
La inmunoglobulina A secretoria es capaz de aglutinar (aglomerar) antígenos y de esta manera evitar que se unan a las células del epitelio mucoso para colonizarlas.
También existe una cierta cantidad de IgD sérica (es decir, no unida a membrana de Linfocito B), sin embargo, su rol no está muy claro. Es posible que participe ayudando a otros isotipos de anticuerpos a reconocer antígeno o que interfiera con ciertos procesos de infección viral como anticuerpo neutralizante.
Debido al "splicing alternativo" de los genes de anticuerpos, el Isotipo de IgD se coexpresa con el isotipo IgM sobre la membrana de los Linfocitos B maduros después de la estimulación por la presencia de antígenos. Sin embargo, ambos isotipos de anticuerpos generan "cascadas de señalización" diferentes. Los isotipos D juegan un papel importante como reguladores en la activación de los Linfocitos B "novatos", es decir en los que reconocen antígeno por primera vez.
En humanos, los niveles de IgD en suero sanguíneo son muy bajos (3-40 µg/ml) debido al bajo número de Linfocitos B que producen el isotipo D y al tiempo de vida relativamente corto de la IgD, que es de unos 3 días.
La IgE tiene un papel importante en la eliminación de helmintos, ya que son parásitos grandes que no pueden ser fagocitados, así que debe entrar en juego la actividad de "células citotóxicas". La invasión de los tejidos por parte de los helmintos estimula la respuesta inmune generando citocinas que activan a los Linfocitos T para diferenciarse a células TH2 (Linfocitos T "Helpers" tipo 2), que a su vez activan a Linfocitos B para producir anticuerpos del isotipo IgE. Durante este proceso también se estimula la producción y maduración de Eosinófilos que, como hemos mencionado en el apartado de células, son los que se encargan de combatir a los parásitos.
Por otro lado, los anticuerpos de tipo IgE también son capaces de unirse a los Basófilos y Mastocitos, estimulando su proceso de desgranulación (liberación del contenido de sus gránulos). Como resultado, se generan muchos mediadores del proceso inflamatorio y se producen las manifestaciones que denominamos alergias.
La inmunoglobulina G tiene un tamaño menor que las otras inmunoglobulinas, con un peso de 150 KDa (Kilodaltones), lo que le permite pasar más fácilmente desde el sistema circulatorio hacia los tejidos. Es producida por los Linfocitos B durante la segunda exposición al antígeno, durante la denominada "Respuesta Inmune Humoral", que es la respuesta inmune producida por los anticuerpos liberados por los Linfocitos B.
El principal mecanismo de defensa que provee la IgG es por medio de la opsonización de los antígenos, seguida por la destrucción por células fagocíticas. Además de esto, la IgG es un potente activador de la Cascada del Complemento por la vía clásica. Otra función de la IgG es participar en la denominada Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpo o ADCC (por sus siglas en inglés Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) que consiste en la destrucción de células cancerígenas por parte de las células NK. También está asociada a las reacciones de hipersensibilidad tipo I y II.
Existen cuatro subclases de inmunoglobulina G, denominadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, según la abundancia que tienen en la sangre, siendo la IgG1 la más abundante (9 mg/ml) y la IgG4 la menos abundante (0.5 mg/ml). Difieren entre sí en el tamaño de la bisagra y en el número y posición de los enlaces disulfuro entre las cadenas pesadas. Otras diferencias en la función de estas subclases se muestra en la siguiente tabla:
Otra característica relevante de la IgG es que es el único anticuerpo capaz de atravesar la placenta para conferir inmunidad de manera pasiva al feto antes de que este desarrolle su propio sistema inmune.
En la rana africana Xenopus, la IgM es en realidad hexamérica, mientras que en el pez óseo Osteichthyes es tetramérica. En humanos y ratones, la forma predominante de IgM es la pentamérica, sin embargo, también se ha detectado en forma hexamérica. Su abundancia relativa en plasma es de entre 5 y 10% del total de anticuerpos.
La función más relevante de la inmunoglobulina M es la de activar la Cascada del Complemento por la vía clásica. Se produce durante la primera exposición al antígeno en la Respuesta Inmune Humoral, que está coordinada por los Linfocitos B. Se ha observado que la IgM también puede conferir defensa contra antígenos presentes en mucosas gracias a un mecanismo secretor. Finalmente, debido a que la IgM es pentamérica, es más eficiente que otros anticuerpos para unir antígenos y es capaz de formar agregados de antígeno-anticuerpo (aglutinación).
BIBLIOGRAFIA
Amarasekera, M. (2011). Immunoglobulin E in health and disease. Asia Pacific Allergy, 1(1), 12-15.
Bharathkar, S. K., Parker, B. W., Malyutin, A. G., Haloi, N., Huey-Tubman, K. E., Tajkhorshid, E., & Stadtmueller, B. M. (2020). The structures of secretory and dimeric immunoglobulin A. Elife, 9.
Chen, K., & Cerutti, A. (2010). New insights into the enigma of immunoglobulin D. Immunological reviews, 237(1), 160-179.
Chen, K., & Cerutti, A. (2011). The function and regulation of immunoglobulin D. Current opinion in immunology, 23(3), 345-352.
Marcotte, H., & Lavoie, M. C. (1998). Oral microbial ecology and the role of salivary immunoglobulin A. Microbiology and molecular biology reviews, 62(1), 71-109. Wang, Y., Wang, G., Li, Y., Zhu, Q., Shen, H., Gao, N., & Xiao, J. (2020). Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin. Cell research, 30(7), 602-609.
Una molécula de anticuerpo consta de un par de fragmentos "Fab" (del inglés Fragment, antigen binding) que le permiten reconocer al antígeno y unirse a él. También tiene un fragmento llamado "Fc" (Fragment, crystalizable) que le permite ser reconocido por receptores del sistema inmune. Aunque se ha mencionado que el anticuerpo no elimina al antígeno, las células fagocíticas del sistema inmune son capaces de reconocer al anticuerpo mediante receptores capaces de unirse a la porción "Fc" y por consiguiente fagocitar y destruir a los antígenos reconocidos por el anticuerpo. Los anticuerpos tienen un grado muy alto de especificidad por los antígenos, reconociendo zonas muy concretas llamadas determinantes antigénicos o epítopos. Los epítopos se unen a la porción Fab del anticuerpo.
Existen 5 tipos de anticuerpos llamados isotipos, y se denominan IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. A continuación se mencionan los aspectos más relevantes de cada isotipo.
Inmunoglobulina A, IgA
La inmunoglobulina A es el isotipo de anticuerpo más abundante en las mucosas, representando la principal línea de defensa en tracto digestivo, respiratorio y genitourinario, que juntos suman unos 400 metros cuadrados de superficie (en humanos). También está presente en la leche materna confiriendo protección al bebé por inmunidad pasiva. Se le conoce con el nombre de Inmunoglobulina A secretoria, abreviada como SIgA (por sus siglas en inglés: Secretory Immunoglobulin A).Existe una forma monomérica de IgA que está presente en el suero sanguíneo, sin embargo, la forma más abundante de IgA es la estructura dimérica presente en mucosas. Las cadenas pesadas de la IgA contienen una extensión de 18 aminoácidos que le permiten interactuar consigo misma para formar el dímero. Esta extensión también interactúa, mediante puentes disulfuro, con una proteína llamada "cadena llamada J" (del inglés Joining) al cual se une otra cadena llamada "componente S" (del inglés Secretory) que le permite atravesar la capa de células que recubre las mucosas. El componente secretor (la cadena "S") es en realidad el dominio extracelular de una proteína de membrana llamada "receptor de IgA" que funciona como transportador a través de las células del epitelio mucoso mediante un mecanismo denominado "transitosis". Es importante mencionar que también existen formas triméricas, tetraméricas e incluso pentaméricas de la IgA en mucosas, sin embargo, la más extendida es la forma dimérica.
En los humanos existen dos formas de inmunoglobulina A secretoria (SIgA), llamadas SIgA1 y SIgA2, secretadas en la misma proporción en saliva y otras secreciones. Estas dos formas difieren en su tamaño, la SIgA2 es ligeramente más corta, 13 aminoácidos para ser mas precisos. Esta diferencia se ubica en la zona de la bisagra y confiere a la SIgA2 una resistencia a la degradación proteolítica por enzimas secretadas por bacterias que específicamente rompen anticuerpos en la zona de la bisagra. De esta manera, la presencia de la SIgA2 representa una ventaja en la lucha contra bacterias presentes en las mucosas.
La inmunoglobulina A secretoria es capaz de aglutinar (aglomerar) antígenos y de esta manera evitar que se unan a las células del epitelio mucoso para colonizarlas.
Inmunoglobulina D, IgD
El isotipo IgD se encuentra ubicado en la membrana celular de los Linfocitos B, formando su receptor denominado "BCR" (por sus siglas en inglés: B Cell Receptor; Receptor de Célula B). Contiene una bisagra relativamente larga que le permite mayor flexibilidad en el momento de la unión con el antígeno.También existe una cierta cantidad de IgD sérica (es decir, no unida a membrana de Linfocito B), sin embargo, su rol no está muy claro. Es posible que participe ayudando a otros isotipos de anticuerpos a reconocer antígeno o que interfiera con ciertos procesos de infección viral como anticuerpo neutralizante.
Debido al "splicing alternativo" de los genes de anticuerpos, el Isotipo de IgD se coexpresa con el isotipo IgM sobre la membrana de los Linfocitos B maduros después de la estimulación por la presencia de antígenos. Sin embargo, ambos isotipos de anticuerpos generan "cascadas de señalización" diferentes. Los isotipos D juegan un papel importante como reguladores en la activación de los Linfocitos B "novatos", es decir en los que reconocen antígeno por primera vez.
En humanos, los niveles de IgD en suero sanguíneo son muy bajos (3-40 µg/ml) debido al bajo número de Linfocitos B que producen el isotipo D y al tiempo de vida relativamente corto de la IgD, que es de unos 3 días.
Inmunoglobulina E, IgE
El isotipo de anticuerpo IgE participa en la defensa contra parásitos, sobre todo los de tipo helmintos (gusanos). Sin embargo, la IgE también participa en los mecanismos de alergias e hipersensibilidad. Debido a que de manera normal tiene una concentración sérica muy baja (unos 3 micro-gramos por mililitro), fue el último isotipo en ser descubierto. A nivel de estructura tridimensional, la IgE tienen un dominio constante extra denominado C4.
La IgE tiene un papel importante en la eliminación de helmintos, ya que son parásitos grandes que no pueden ser fagocitados, así que debe entrar en juego la actividad de "células citotóxicas". La invasión de los tejidos por parte de los helmintos estimula la respuesta inmune generando citocinas que activan a los Linfocitos T para diferenciarse a células TH2 (Linfocitos T "Helpers" tipo 2), que a su vez activan a Linfocitos B para producir anticuerpos del isotipo IgE. Durante este proceso también se estimula la producción y maduración de Eosinófilos que, como hemos mencionado en el apartado de células, son los que se encargan de combatir a los parásitos.
Por otro lado, los anticuerpos de tipo IgE también son capaces de unirse a los Basófilos y Mastocitos, estimulando su proceso de desgranulación (liberación del contenido de sus gránulos). Como resultado, se generan muchos mediadores del proceso inflamatorio y se producen las manifestaciones que denominamos alergias.
Inmunoglobulina G, IgG
La inmunoglobulina G es la más abundante que hay en el plasma (hasta un 80% del total de anticuerpos), también está en el líquido cefalorraquídeo y el líquido peritoneal. Los anticuerpos de tipo IgG son capaces de reconocer bacterias, virus, hongos y parásitos. El tiempo de vida media de la IgG es de aproximadamente unos 25 días.
La inmunoglobulina G tiene un tamaño menor que las otras inmunoglobulinas, con un peso de 150 KDa (Kilodaltones), lo que le permite pasar más fácilmente desde el sistema circulatorio hacia los tejidos. Es producida por los Linfocitos B durante la segunda exposición al antígeno, durante la denominada "Respuesta Inmune Humoral", que es la respuesta inmune producida por los anticuerpos liberados por los Linfocitos B.
El principal mecanismo de defensa que provee la IgG es por medio de la opsonización de los antígenos, seguida por la destrucción por células fagocíticas. Además de esto, la IgG es un potente activador de la Cascada del Complemento por la vía clásica. Otra función de la IgG es participar en la denominada Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpo o ADCC (por sus siglas en inglés Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) que consiste en la destrucción de células cancerígenas por parte de las células NK. También está asociada a las reacciones de hipersensibilidad tipo I y II.
Existen cuatro subclases de inmunoglobulina G, denominadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, según la abundancia que tienen en la sangre, siendo la IgG1 la más abundante (9 mg/ml) y la IgG4 la menos abundante (0.5 mg/ml). Difieren entre sí en el tamaño de la bisagra y en el número y posición de los enlaces disulfuro entre las cadenas pesadas. Otras diferencias en la función de estas subclases se muestra en la siguiente tabla:
| SUBCLASE | ABUNDANCIA | ATRAVIESA PLACENTA |
ACTIVA COMPLEMENTO |
AFINIDAD POR R-Fc |
VIDA MEDIA |
| IgG1 | 66% | Si | Muy Eficiente | Alta afinidad | 21 días |
| IgG2 | 23% | Poco | Eficiente | Muy baja afinidad | 21 días |
| IgG3 | 7% | Si | La más Eficiente | Alta afinidad | 7 días |
| IgG4 | 4% | Si | No | Afinidad intermedia | 21 días |
Otra característica relevante de la IgG es que es el único anticuerpo capaz de atravesar la placenta para conferir inmunidad de manera pasiva al feto antes de que este desarrolle su propio sistema inmune.
Inmunoglobulina M, IgM
La inmunoglobulina M es de tipo pentamérico, es decir, son cinco anticuerpos unidos entre sí. Tienen una extensión en el extremo carboxilo terminal que le permite interactuar con otras IgM y con una "cadena J" para formar un pentámero (similar a lo que ocurre con la IgA). La IgM también puede estar de forma monomérica, pero unida a la membrana del Linfocito B (similar a la IgD).En la rana africana Xenopus, la IgM es en realidad hexamérica, mientras que en el pez óseo Osteichthyes es tetramérica. En humanos y ratones, la forma predominante de IgM es la pentamérica, sin embargo, también se ha detectado en forma hexamérica. Su abundancia relativa en plasma es de entre 5 y 10% del total de anticuerpos.
La función más relevante de la inmunoglobulina M es la de activar la Cascada del Complemento por la vía clásica. Se produce durante la primera exposición al antígeno en la Respuesta Inmune Humoral, que está coordinada por los Linfocitos B. Se ha observado que la IgM también puede conferir defensa contra antígenos presentes en mucosas gracias a un mecanismo secretor. Finalmente, debido a que la IgM es pentamérica, es más eficiente que otros anticuerpos para unir antígenos y es capaz de formar agregados de antígeno-anticuerpo (aglutinación).
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Sistema Inmune, reconociendo lo propio de lo ajeno
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BIBLIOGRAFIA
Amarasekera, M. (2011). Immunoglobulin E in health and disease. Asia Pacific Allergy, 1(1), 12-15.
Bharathkar, S. K., Parker, B. W., Malyutin, A. G., Haloi, N., Huey-Tubman, K. E., Tajkhorshid, E., & Stadtmueller, B. M. (2020). The structures of secretory and dimeric immunoglobulin A. Elife, 9.
Chen, K., & Cerutti, A. (2010). New insights into the enigma of immunoglobulin D. Immunological reviews, 237(1), 160-179.
Chen, K., & Cerutti, A. (2011). The function and regulation of immunoglobulin D. Current opinion in immunology, 23(3), 345-352.
Marcotte, H., & Lavoie, M. C. (1998). Oral microbial ecology and the role of salivary immunoglobulin A. Microbiology and molecular biology reviews, 62(1), 71-109. Wang, Y., Wang, G., Li, Y., Zhu, Q., Shen, H., Gao, N., & Xiao, J. (2020). Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin. Cell research, 30(7), 602-609.
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