Formación y utilización de Cuerpos Cetónicos
Cuando hablamos de cuerpos cetónicos nos referimos a la producción de Acetona, Acetoacetato e Hidroxibutirato por los hepatocitos (Células del hígado). Cuando estas tres moléculas entran en torrente sanguíneo se presenta una condición llamada cetósis. Si la producción de estas moléculas se incrementa o se lleva a cabo por un tiempo prolongado ocasionará una disminución del pH de la sangre, condición denominada cetoacidosis.
Existen cinco situaciones que pueden generar cetósis: Un incremento en el consumo de grasas en la dieta, ejercicio severo, ayuno prolongado, la enfermedad de diabetes y un elevado consumo de alcohol.
Una dieta rica en grasas aumenta la degradación de Ácidos Grasos por medio de la Beta Oxidación, generando un incremento de Acetil-CoA (Acetil Coenzima A). Este Acetil-CoA alimentará al Ciclo de Krebs para originar NADH y FADH2 y obtener energía a través de ellos en la Cadena de Transporte de Electrones. Sin embargo, el exceso de Acetil-CoA (producto de la dieta rica en grasas), el NADH y FADH2 saturarán este sistema rápidamente, de tal forma que la célula hepática tiene que desviar este exceso de Acetil-CoA hacia otras rutas metabólicas. La mejor opción es hacia la formación de cuerpos cetónicos ya que esta ruta consume NADH, que también se está acumulando en la célula. El hepatocito no puede usar estos cuerpos cetónicos, por lo que son transportados al torrente sanguíneo y serán usados por células de otros tejidos (tejidos extra-hepáticos) como fuente de energía alternativa.
Durante el ejercicio severo o el ayuno prolongado, las células de los músculos y el cerebro consumen su reserva de glucógeno (24 hrs de ayuno acabarán con las reservas de glucógeno). El hígado se ve en la necesidad de activar la Gluconeogénesis y los hepatocitos pronto consumen su Oxaloacetato. Sin Oxaloacetato disponible para continuar con el Ciclo de Krebs, el Acetil-CoA se acumula. Los hepatocitos sintetizan cuerpos cetónicos a partir de este Acetil-CoA y los envían por torrente sanguíneo a las células musculares y neuronas para que puedan obtener energía a partir de ellos.
En la Diabetes ocurre algo similar, ya que las células del cuerpo no pueden captar glucosa para satisfacer sus necesidades energéticas pero sí pueden incorporar Acetocatetato e Hidroxibutirato como moléculas energéticas. Algunas moléculas de Acetoacetato pueden sufrir un proceso de descarboxilación espontánea, produciendo Dioxido de Carbono y Acetona, ambos serán liberados por los pulmones. El olor a Acetona es característico del denominado aliento cetónico en los pacientes diabéticos.
La presencia de alcohol en el organismo resulta tóxica, por lo que éste debe ser metabolizado (Ve los detalles dando click aquí). El alcohol se convierte en Acetaldehído y después a Acetato, produciendo una molécula de NADH en cada paso. El Acetato puede ser convertido a Acetil-CoA y debido al exceso de NADH en la célula del hígado, se favorecerá la producción de Cuerpos Cetónicos (Además de la síntesis de ácidos grasos). Veamos los detalles del proceso de formación y utilización de Cuerpos Cetónicos en el organismo.
Primero, dos moléculas de Acetil-CoA son condensadas por la enzima Tiolasa (Número EC 2.3.1.9) o bien por la enzima Acetil-CoA Acetiltransferasa (Número EC 2.3.1.9) formando Aceto-acetil-CoA, una molécula de cuatro átomos de carbono.
El Aceto-acetil-CoA se condensa con una tercer molécula de Acetil-CoA para generar al Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA (HMG-CoA), de seis átomos de carbono. La enzima que lleva a cabo esta reacción es la Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA Sintasa (Número EC 2.3.3.10), y es clave en este proceso (También participa en la Biosíntesis del Colesterol).
El HMG-CoA será convertido en Acetoacetato por medio de la enzima Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA Liasa (Número EC 4.1.3.4), otra enzima clave. En esta reacción se libera una molécula de Acetil-CoA.
El Acetoacetato podrá sufrir la descarboxilación, mencionada enteriormente, para producir CO2 Acetona o bien convertirse en β-Hidroxibutirato (beta-Hidroxibutirato) mediante una reducción enzimática por la β-Hidroxibutirato Deshidrogenasa (Número EC 1.1.1.30) en una reacción que consume NADH y libera NAD+. Cuando existe un nivel elevado de NADH en la mitocondria se activa esta enzima, favoreciendo la formación de Cuerpos Cetónicos.
El β-Hidroxibutirato será convertido a Acetoacetato por la enzima β-Hidroxibutirato Deshidrogenasa (misma que participa en la síntesis), siguiendo la reacción reversa y generando NADH en esta ocasión.
El Acetoacetato será convertido en Acetoacetil-CoA por la enzima Acetoacetil-CoA Sintetasa (Número EC 6.2.1.16) en una reacción que consume la energía de dos grupos fosfato del ATP y requiere de una molécula de Coenzima A. Otra vía que puede tomar la célula para formar Acetoacetil-CoA es mediante la enzima Succinil-CoA:Acetato-CoA Tranferasa (Número EC 2.8.3.18). En esta reacción, se utiliza como molécula donadora de Coenzima A al Succinil-CoA (generado en la cuarta reacción del Ciclo de Krebs), de esta manera no se consume energía del ATP (un aspecto importante cuando la célula no tiene energía y por eso consume cuerpos cetónicos). Esta última enzima puede aceptar otros sustratos como el Acetato, Fumarato o Succinato, usar al Acetil-CoA como donador de Coenzima A y participar en otras rutas del metabolismo celular.
El Acetoacetil-CoA formado será convertido en dos moléculas de Acetil-CoA. En esta reacción se requiere de una molécula de Coenzima A adicional. Es catalizada por la enzima Tiolasa (Número EC 2.3.1.9) también llamada Acil-CoA Acetiltransferasa, misma que participa en la cuarta reacción de la Beta Oxidación de ácidos grasos y en la primera etapa (síntesis de Mevalonato) de la biosíntesis de colesterol, solo que en la dirección inversa.
El Acetil-CoA formado de esta manera ya está listo para entrar al Ciclo de Krebs y contribuir a la generación de energía dentro de la célula. Cada molécula de Acetoacetato producirá 2 moléculas de GTP (Una vez que entra al Ciclo de Krebs) y 22 moléculas de ATP cuando es oxidado por completo hasta CO2 y agua (y los electrones del NADH y FADH2 son usados en la Cadena de Transporte de Electrones).
Cuando la producción de Cuerpos Cetónicos excede la velocidad de su consumo por los tejidos extrahepáticos se incrementa su concentración en sangre. Esta condición se denomina Cetonemia y puede complicarse hasta Cetonuria (Cuerpos Cetónicos en Orina) y es peligroso.
La elevada concentración de Cuerpos Cetónicos en sangre (de 15 a 25 mM) reducirá el pH del plasma sanguíneo y obligará a los riñones a generar una orina ácida. El exceso de Cuerpos Cetónicos (y de glucosa en pacientes diabéticos) no puede ser reabsorbido por los tubulos renales y termina en la orina, acarreando consigo agua y electrolitos, causando una deshidratación potencialmente fatal.
Ir al tema siguiente: El ciclo del Glioxilato.
Ir al tema anterior: El metabolismo anaerobio de la glucosa.
Existen cinco situaciones que pueden generar cetósis: Un incremento en el consumo de grasas en la dieta, ejercicio severo, ayuno prolongado, la enfermedad de diabetes y un elevado consumo de alcohol.
Una dieta rica en grasas aumenta la degradación de Ácidos Grasos por medio de la Beta Oxidación, generando un incremento de Acetil-CoA (Acetil Coenzima A). Este Acetil-CoA alimentará al Ciclo de Krebs para originar NADH y FADH2 y obtener energía a través de ellos en la Cadena de Transporte de Electrones. Sin embargo, el exceso de Acetil-CoA (producto de la dieta rica en grasas), el NADH y FADH2 saturarán este sistema rápidamente, de tal forma que la célula hepática tiene que desviar este exceso de Acetil-CoA hacia otras rutas metabólicas. La mejor opción es hacia la formación de cuerpos cetónicos ya que esta ruta consume NADH, que también se está acumulando en la célula. El hepatocito no puede usar estos cuerpos cetónicos, por lo que son transportados al torrente sanguíneo y serán usados por células de otros tejidos (tejidos extra-hepáticos) como fuente de energía alternativa.
Durante el ejercicio severo o el ayuno prolongado, las células de los músculos y el cerebro consumen su reserva de glucógeno (24 hrs de ayuno acabarán con las reservas de glucógeno). El hígado se ve en la necesidad de activar la Gluconeogénesis y los hepatocitos pronto consumen su Oxaloacetato. Sin Oxaloacetato disponible para continuar con el Ciclo de Krebs, el Acetil-CoA se acumula. Los hepatocitos sintetizan cuerpos cetónicos a partir de este Acetil-CoA y los envían por torrente sanguíneo a las células musculares y neuronas para que puedan obtener energía a partir de ellos.
En la Diabetes ocurre algo similar, ya que las células del cuerpo no pueden captar glucosa para satisfacer sus necesidades energéticas pero sí pueden incorporar Acetocatetato e Hidroxibutirato como moléculas energéticas. Algunas moléculas de Acetoacetato pueden sufrir un proceso de descarboxilación espontánea, produciendo Dioxido de Carbono y Acetona, ambos serán liberados por los pulmones. El olor a Acetona es característico del denominado aliento cetónico en los pacientes diabéticos.
La presencia de alcohol en el organismo resulta tóxica, por lo que éste debe ser metabolizado (Ve los detalles dando click aquí). El alcohol se convierte en Acetaldehído y después a Acetato, produciendo una molécula de NADH en cada paso. El Acetato puede ser convertido a Acetil-CoA y debido al exceso de NADH en la célula del hígado, se favorecerá la producción de Cuerpos Cetónicos (Además de la síntesis de ácidos grasos). Veamos los detalles del proceso de formación y utilización de Cuerpos Cetónicos en el organismo.
Síntesis de Cuerpos Cetónicos en hepatocitos
En las mitocondrias de los hepatocitos se lleva a cabo la conversión de Piruvato en Acetil-CoA. En este organelo también se lleva a cabo la Beta Oxidación de Ácidos Grasos, produciendo más Acetil-CoA. Este Acetil-CoA tiene como destino principal el Ciclo de Krebs, sin embargo, se puede usar para sintetizar otros compuestos como el Acetoacetato, el Colesterol o los Ácidos Grasos.Primero, dos moléculas de Acetil-CoA son condensadas por la enzima Tiolasa (Número EC 2.3.1.9) o bien por la enzima Acetil-CoA Acetiltransferasa (Número EC 2.3.1.9) formando Aceto-acetil-CoA, una molécula de cuatro átomos de carbono.
El Aceto-acetil-CoA se condensa con una tercer molécula de Acetil-CoA para generar al Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA (HMG-CoA), de seis átomos de carbono. La enzima que lleva a cabo esta reacción es la Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA Sintasa (Número EC 2.3.3.10), y es clave en este proceso (También participa en la Biosíntesis del Colesterol).
El HMG-CoA será convertido en Acetoacetato por medio de la enzima Hidroxi-Metil-Glutaril-CoA Liasa (Número EC 4.1.3.4), otra enzima clave. En esta reacción se libera una molécula de Acetil-CoA.
El Acetoacetato podrá sufrir la descarboxilación, mencionada enteriormente, para producir CO2 Acetona o bien convertirse en β-Hidroxibutirato (beta-Hidroxibutirato) mediante una reducción enzimática por la β-Hidroxibutirato Deshidrogenasa (Número EC 1.1.1.30) en una reacción que consume NADH y libera NAD+. Cuando existe un nivel elevado de NADH en la mitocondria se activa esta enzima, favoreciendo la formación de Cuerpos Cetónicos.
Utilización de Cuerpos Cetónicos en tejidos extra-hepáticos
Mediante el transporte de Acetoacetato e Hidroxibutirato por torrente sanguíneo, estos llegan a tejidos extra-hepáticos (Por ejemplo, cerebro, músculo o corazón) para ser absorbidos y utilizados como combustible. En esta etapa, básicamente se siguen los mismos pasos de la síntesis pero en sentido inverso, de tal forma que los Cuerpos Cetónicos generarán Acetil-CoA para alimentar al Ciclo de Krebs y obtener energía a partir de ellos.El β-Hidroxibutirato será convertido a Acetoacetato por la enzima β-Hidroxibutirato Deshidrogenasa (misma que participa en la síntesis), siguiendo la reacción reversa y generando NADH en esta ocasión.
El Acetoacetato será convertido en Acetoacetil-CoA por la enzima Acetoacetil-CoA Sintetasa (Número EC 6.2.1.16) en una reacción que consume la energía de dos grupos fosfato del ATP y requiere de una molécula de Coenzima A. Otra vía que puede tomar la célula para formar Acetoacetil-CoA es mediante la enzima Succinil-CoA:Acetato-CoA Tranferasa (Número EC 2.8.3.18). En esta reacción, se utiliza como molécula donadora de Coenzima A al Succinil-CoA (generado en la cuarta reacción del Ciclo de Krebs), de esta manera no se consume energía del ATP (un aspecto importante cuando la célula no tiene energía y por eso consume cuerpos cetónicos). Esta última enzima puede aceptar otros sustratos como el Acetato, Fumarato o Succinato, usar al Acetil-CoA como donador de Coenzima A y participar en otras rutas del metabolismo celular.
El Acetoacetil-CoA formado será convertido en dos moléculas de Acetil-CoA. En esta reacción se requiere de una molécula de Coenzima A adicional. Es catalizada por la enzima Tiolasa (Número EC 2.3.1.9) también llamada Acil-CoA Acetiltransferasa, misma que participa en la cuarta reacción de la Beta Oxidación de ácidos grasos y en la primera etapa (síntesis de Mevalonato) de la biosíntesis de colesterol, solo que en la dirección inversa.
El Acetil-CoA formado de esta manera ya está listo para entrar al Ciclo de Krebs y contribuir a la generación de energía dentro de la célula. Cada molécula de Acetoacetato producirá 2 moléculas de GTP (Una vez que entra al Ciclo de Krebs) y 22 moléculas de ATP cuando es oxidado por completo hasta CO2 y agua (y los electrones del NADH y FADH2 son usados en la Cadena de Transporte de Electrones).
Cuando la producción de Cuerpos Cetónicos excede la velocidad de su consumo por los tejidos extrahepáticos se incrementa su concentración en sangre. Esta condición se denomina Cetonemia y puede complicarse hasta Cetonuria (Cuerpos Cetónicos en Orina) y es peligroso.
La elevada concentración de Cuerpos Cetónicos en sangre (de 15 a 25 mM) reducirá el pH del plasma sanguíneo y obligará a los riñones a generar una orina ácida. El exceso de Cuerpos Cetónicos (y de glucosa en pacientes diabéticos) no puede ser reabsorbido por los tubulos renales y termina en la orina, acarreando consigo agua y electrolitos, causando una deshidratación potencialmente fatal.
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