Biosíntesis de Pirimidinas
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Las Pirimidinas son bases nitrogenadas, es decir, moléculas que contienen Nitrógeno y que en solución se comportan como bases (como sustancias alcalinas). Las Pirimidinas son constituyentes de los nucleótidos que forman a los ácidos nucléicos (ADN y ARN) y de algunos cofactores necesarios en el metabolismo celular. Por ello, la biosíntesis de estos compuestos representa un proceso fundamental para la célula.
Los ácidos nucléicos contienen proporciones equimolares (que están a la misma concentración molar) de los diferentes tipos de nucleótidos y su fabricación es costosa en términos de ATP, por lo que la síntesis debe estar muy bien regulada. Por esta razón, muchas células disponen de mecanismos de "salvamento" para recuperar las bases nitrogenadas Purinas y Pirimidinas libres, resultado de la degradación de nucleótidos.
De manera muy general, podemos decir que la biosíntesis de los nucleótidos de tipo Pirimidina inicia con la síntesis del precursor del anillo de la base nitrogenada (el Orotato), y una vez terminado, este se unirá al azúcar activada Ribosa-5-fosfato. De esta manera obtenemos Orotidilato, a partir del cual se obtendrán las bases Uracilo, Citosina y Timina.
Reacción 2. El Carbamoil Fosfato reacciona con el aminoácido aspartato para formar Carbamoil Aspartato. Esta reacción es catalizada por la enzima Aspartato Transcarbamoilasa (Número EC 6.3.5.5).
Reacción 3. El Carbamoil Aspartato pierde una molécula de agua y se favorece su ciclización. La reacción es catalizada por la enzima Dihidro-Orotasa (Número EC 3.5.2.3) y se forma Ácido Dihidro-Orótico. Este ácido se ionizará en solución a Dihidro-orotato.
Reacción 4. Este compuesto es oxidado por la enzima Orotato Reductasa (Número EC 1.3.1.14) para original al Orotato. A pesar de que esta reacción es conceptualmente muy simple, la Orotato Reductasa es una enzima muy compleja ya que usa FAD, FMN, centros Fierro-Azufre como cofactores de reacción y al NAD+ como aceptor final de los electrones.
Reacción 7. La Uridina monofosfato puede fosforilarse consecutivamente para rendir Uridina Trifosfato (UTP) por la enzima Nucleósido Monofosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.4) y posteriormente por la Nucleósido Difosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.6).
Reacción 8. El CTP se puede formar a partir de UTP por la incorporación de un grupo amino proveniente de la glutamina (aunque algunas especies usan directamente el NH4+), en una reacción que consume energía en forma de ATP. La enzima que lleva a cabo esta reacción se llama Citidilato Sintasa (Número EC 6.3.4.2).
Reacción 9. La conversión de Uridinato a Timidilato es catalizada por la enzima Timidilato Sintasa (Número EC 2.1.1.45). Esta reacción requiere de la participación de Tetrahidrofolato, una coenzima derivada del ácido fólico que aporta un grupo funcional metilo.
Reacción 10. Finalmente, el Timidilato podrá se fosforilado por las enzimas Nucleósido Monofosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.4) y Nucleósido Difosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.6) para rendir Timina Trifosfato.
La enzima actúa sobre los nucleótidos difosfato y es una reacción bastante inusual ya que ocurre sobre un átomo de carbono que no es propicio a reaccionar. La reacción requiere un par de átomos de hidrógeno proporcionados por el NADPH (y transferidos por la Tioredoxina) y la consecuente liberación de una molécula de agua.
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Las Pirimidinas son bases nitrogenadas, es decir, moléculas que contienen Nitrógeno y que en solución se comportan como bases (como sustancias alcalinas). Las Pirimidinas son constituyentes de los nucleótidos que forman a los ácidos nucléicos (ADN y ARN) y de algunos cofactores necesarios en el metabolismo celular. Por ello, la biosíntesis de estos compuestos representa un proceso fundamental para la célula.
Los ácidos nucléicos contienen proporciones equimolares (que están a la misma concentración molar) de los diferentes tipos de nucleótidos y su fabricación es costosa en términos de ATP, por lo que la síntesis debe estar muy bien regulada. Por esta razón, muchas células disponen de mecanismos de "salvamento" para recuperar las bases nitrogenadas Purinas y Pirimidinas libres, resultado de la degradación de nucleótidos.
De manera muy general, podemos decir que la biosíntesis de los nucleótidos de tipo Pirimidina inicia con la síntesis del precursor del anillo de la base nitrogenada (el Orotato), y una vez terminado, este se unirá al azúcar activada Ribosa-5-fosfato. De esta manera obtenemos Orotidilato, a partir del cual se obtendrán las bases Uracilo, Citosina y Timina.
Biosíntesis del anillo de Orotato
Reacción 1. El Dioxido de Carbono es convertido a Carbamoil Fosfato por la incorporación de un grupo amino proveniente de una Glutamina, en una reacción que requiere dos moléculas de ATP y es catalizada por la enzima Carbamoil Fosfato Sintetasa Tipo II (Número EC 6.3.5.5). Cabe mencionar que la formación de Carbamoil Fosfato es parecida a la que se forma en la mitocondría durante el Ciclo de la Urea y ambas enzimas son similares, solo que la Carbamoil Fosfato Sintetasa Tipo II utiliza Glutamina como donador del grupo amino mientras que la enzima del Ciclo de la Urea (Carbamoil Fosfato Sintetasa Tipo I) usa amonio (NH4+). Otra diferencia importante entre amabas enzimas es que la Tipo I se encuentra en mitocondria mientras que la Tipo II es citoplasmática.Reacción 2. El Carbamoil Fosfato reacciona con el aminoácido aspartato para formar Carbamoil Aspartato. Esta reacción es catalizada por la enzima Aspartato Transcarbamoilasa (Número EC 6.3.5.5).
Reacción 3. El Carbamoil Aspartato pierde una molécula de agua y se favorece su ciclización. La reacción es catalizada por la enzima Dihidro-Orotasa (Número EC 3.5.2.3) y se forma Ácido Dihidro-Orótico. Este ácido se ionizará en solución a Dihidro-orotato.
Reacción 4. Este compuesto es oxidado por la enzima Orotato Reductasa (Número EC 1.3.1.14) para original al Orotato. A pesar de que esta reacción es conceptualmente muy simple, la Orotato Reductasa es una enzima muy compleja ya que usa FAD, FMN, centros Fierro-Azufre como cofactores de reacción y al NAD+ como aceptor final de los electrones.
Formación de Uridilato
Reacción 5. Una vez que el Orotato está formado, este se une a la azúcar Ribosa que ha sido activada en forma de Fosfo-Ribosa Pirofosfato (PRPP, por sus siglas en inglés, Phospho Ribose Pyro-Phosphate). Esta reacción la lleva a cabo la enzima Orotato Fosforibosil Transferasa (Número EC 2.4.2.10) y se produce el mencionado Orotidilato que puede sufrir una descarboxilación (Reacción 6), catalizada por la misma enzima (o por la Orotidilato Descarboxilasa (Número EC 4.1.1.23), para convertirse en ácido uridílico (UMP) que es el precursor directo de la Uridina Trifosfato (UTP).Reacción 7. La Uridina monofosfato puede fosforilarse consecutivamente para rendir Uridina Trifosfato (UTP) por la enzima Nucleósido Monofosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.4) y posteriormente por la Nucleósido Difosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.6).
Reacción 8. El CTP se puede formar a partir de UTP por la incorporación de un grupo amino proveniente de la glutamina (aunque algunas especies usan directamente el NH4+), en una reacción que consume energía en forma de ATP. La enzima que lleva a cabo esta reacción se llama Citidilato Sintasa (Número EC 6.3.4.2).
Reacción 9. La conversión de Uridinato a Timidilato es catalizada por la enzima Timidilato Sintasa (Número EC 2.1.1.45). Esta reacción requiere de la participación de Tetrahidrofolato, una coenzima derivada del ácido fólico que aporta un grupo funcional metilo.
Reacción 10. Finalmente, el Timidilato podrá se fosforilado por las enzimas Nucleósido Monofosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.4) y Nucleósido Difosfato Cinasa (Número EC 2.7.4.6) para rendir Timina Trifosfato.
Formación de Desoxiribonucleotidos
Los nucleótidos así formados han incorporado la azúcar Ribosa en su estructura, son por lo tanto Ribonucleótidos y se usarán para la síntesis de Ácidos Ribonucleótidos (ARN). Para formar los Desoxiribonucleotidos se debe retirar el grupo -OH del carbono 2 de la Ribosa. Esta reacción es llevada a cabo por la Ribonucleótido Reductasa (Número EC 1.17.4.1). Esta reacción requiere de la coenzima NADPH como donadora de hidrógenos y a una proteína acarreadora de Hidrógenos llamada Tioredoxina como intermediaria en el proceso de la transferencia de H.
La enzima actúa sobre los nucleótidos difosfato y es una reacción bastante inusual ya que ocurre sobre un átomo de carbono que no es propicio a reaccionar. La reacción requiere un par de átomos de hidrógeno proporcionados por el NADPH (y transferidos por la Tioredoxina) y la consecuente liberación de una molécula de agua.
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