Biosíntesis de Purinas
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Las Purinas son bases nitrogenadas, es decir, moléculas que contienen Nitrógeno y que en solución se comportan como bases (dicho en otras palabras, se comportan como sustancias alcalinas). Las Purinas con constituyentes de los nucleótidos que forman a los ácidos nucléicos (ADN y ARN). Por ello, la biosíntesis de estos compuestos representa un proceso fundamental para la célula. Además, los nucleótidos también son precursores de varios cofactores como el NAD+ o el FAD+.
Los ácidos nucléicos contienen proporciones equimolares (que están a la misma concentración molar) de los diferentes tipos de nucleótidos y su fabricación es costosa en terminos de ATP, por lo que la síntesis debe estar muy bien regulada. Muchas células disponen de mecanismos de "salvamento" para recuperar las bases nitrogenadas Purinas y Pirimidinas libres, resultado de la degradación de nucleótidos.
De manera muy general podemos decir que la biosíntesis de los nucleótidos de tipo purinas inicia con una forma activada de la azúcar ribosa-5-fosfato, sobre el que se forma paso a paso la base nitrogenada hasta obtener Inosinato Mono-fosfato (IMP), a partir del cual se puede formar ya sea AMP o GMP (y posteriormente ATP o GTP). El origen de la ribosa-5-fosfato es la Ruta de las Pentosas Fosfato. Veamos los detalles.
Reacción 2. En la siguiente etapa, la enzima Amido Fosfo-ribosil Transferasa (Número EC 2.4.2.14) transfiere un grupo amino desde la Glutamina al PRPP, desplazando al grupo pirofosfáto unido al carbono uno, liberando Glutamato, Pirofosfáto y formando 5-Fosfo-ribosilamida.
Reacción 3. La tercer reacción es catalizada por la Fosfo-ribosil Glicinamida Sintetasa (Número EC 6.3.4.13) y consiste en la incorporación de un aminoácido Glicina al nitrógeno presente en la posición uno, en una reacción que requiere de la energía del ATP.
Reacción 4. En la cuarta reacción, la enzima Fosfo-ribosil Glicinamida-Formil Transferasa (Número EC 2.1.2.2) transfiere un grupo funcional Formilo desde el Formil-Folato a la 5-Fosfo-ribosilamida. Este Formil-Folato es una molécula derivada del Ácido Fólico, una vitamina hidrosoluble necesaria para las células del organismo y de particular importancia para las mujeres en gestación. Si una mujer embarazada no consume suficiente Ácido Fólico, no tendrá Formil-Folato disponible para llevar a cabo esta reacción enzimática y como consecuencia no tendrá un suministro adecuado de bases Púricas para la síntesis de ácidos nucléicos, necesarios durante las divisiones celulares sucesivas que ocurren en el embrión en desarrollo. Es bien sabido que la falta de Ácido Fólico durante el embarazo genera anormalidades en el feto.
Reacción 5. La siguiente reacción en la síntesis de purinas la lleva a cabo la enzima Fosfo-ribosil Formil Glicinamida Sintetasa (Número EC 6.3.5.3) con la incorporación de un segundo grupo Amino proveniente de otra Glutamina, liberando Glutamato y produciendo Fosfo-ribosil N-formil Glicinamida, en una reacción que necesita ATP.
Reacción 6. Posteriormente se forma el Fosfo-ribosil Aminoimidazol (AIR, por sus siglas en inglés: AminoImidazole Ribose) en una reacción que requiere ATP y que es llevada a cabo por la enzima Fosfo-ribosil Aminoimidazol Sintetasa (Número EC 6.3.3.1). Esta reacción permite generar el anillo pentamérico de las purinas.
Reacción 7. Esta reacción incorpora un átomo de Carbono proveniente del CO2 (En forma de ión bicarbonato HCO3-) generando un grupo funcional carboxilo que en este caso representa a un átomo de carbono "activado" que permitirá la incorporación de un nitrógeno en el siguiente paso. Esta reacción es catalizada por la enzima Fosfo-ribosil Aminoimidazol Carboxilasa (Numero EC 4.1.1.21). Cabe mencionar que existen dos tipos de enzimas que pueden llevar a cabo esta reacción.
Reacción 8. En esta reacción participa la enzima Fosfo-ribosil Imidazol Succino-carboxamida Sintetasa (Número EC 6.3.2.6) incorporando un Aspartato con la ayuda de una molécula de ATP, y formando 5-Fosfo-ribosil 4-N-Succinocarbamido Aminoimidazol. Recordemos que tanto el Aspartato como la Glutamina son aminoácidos que sirven como "donadores" de nitrógenos en forma de grupos amino.
Reacción 9. Aquí se libera una molécula de Fumarato, dejando un átomo de nitrógeno en la molécula en formación. La reacción es catalizada por la Adenilo Succinato Liasa (Número EC 4.3.2.2) y se forma 5-Fosfo-ribosil 4-Carboxiamido Aminoimidazol.
Reacción 10. Esta reacción también necesita al Formil Folato como donador de un grupo formilo. La enzima encargada de este paso es la Fosfo-ribosil Aminoimidazol Carboxiamida Formil Transferasa (Número EC 2.1.2.3) y se forma 5-Fosfo-ribosil 4-Carboxiamido Formaminoimidazol.
Reacción 11. Finalmente, ahora que tenemos todos los átomos necesarios sólo resta cerrar el anillo de seis átomos de la Purina. Esta reacción la lleva a cabo la enzima IMP Ciclohidrolasa (Número EC 3.5.4.10) para obtener Inosinato Monofosfato o IMP.
Por otro lado, la conversión de IMP en AMP requiere únicamente la sustitución del Oxígeno de la posición 6 por un grupo amino. Dicho grupo amino proviene del Aspartato, en una reacción que requiere ATP y que es catalizada por la Adenilo Succinato Sintetasa (Número EC 6.3.4.4) formando Adenilosuccinato, que a su vez puede ser convertido en Adenilato Monofosfato (AMP) liberando al Fumarato por la enzima Adenilo Succinato Liasa (Número EC 4.3.2.2), misma que cataliza la reacción 9 en la formación del IMP. A este punto, se han consumido 7 grupos fosfato (donados por el ATP) para sintetizar una molécula de AMP de novo, representando un costo muy elevado de energía.
La conversión del Adenilato Monofosfato (AMP) y del Guanilato Monofosfato (GMP) en ATP y GTP respectivamente, se lleva a cabo por dos trasferencias sucesivas de grupos fosfato de alta energía provenientes del ATP, en reacciones catalizadas por las enzimas Nucleósido Monofosfato Cinasa y por la Nucleósido Difosfato Cinasa.
Ir al tema siguiente: La biosíntesis de bases nitrogenadas pirimídicas (pirimidinas).
Ir al tema anterior: La biosíntesis del colesterol.
Las Purinas son bases nitrogenadas, es decir, moléculas que contienen Nitrógeno y que en solución se comportan como bases (dicho en otras palabras, se comportan como sustancias alcalinas). Las Purinas con constituyentes de los nucleótidos que forman a los ácidos nucléicos (ADN y ARN). Por ello, la biosíntesis de estos compuestos representa un proceso fundamental para la célula. Además, los nucleótidos también son precursores de varios cofactores como el NAD+ o el FAD+.
Los ácidos nucléicos contienen proporciones equimolares (que están a la misma concentración molar) de los diferentes tipos de nucleótidos y su fabricación es costosa en terminos de ATP, por lo que la síntesis debe estar muy bien regulada. Muchas células disponen de mecanismos de "salvamento" para recuperar las bases nitrogenadas Purinas y Pirimidinas libres, resultado de la degradación de nucleótidos.
De manera muy general podemos decir que la biosíntesis de los nucleótidos de tipo purinas inicia con una forma activada de la azúcar ribosa-5-fosfato, sobre el que se forma paso a paso la base nitrogenada hasta obtener Inosinato Mono-fosfato (IMP), a partir del cual se puede formar ya sea AMP o GMP (y posteriormente ATP o GTP). El origen de la ribosa-5-fosfato es la Ruta de las Pentosas Fosfato. Veamos los detalles.
Formación de Inosinato Mono-fosfato (IMP)
Reacción 1. La ribosa-5-fosfato es activada en el carbono uno por la enzima Ribosa-5-fosfato Pirofosfo Cinasa (Número EC 2.7.6.1) formando ácido 5-fosfo-ribosa 1-pirofosfórico, abreviado como PRPP (por sus siglas en inglés Phospho Ribose Pyro-Phosphate). La Ribosa-5-fosfato Pirofosfo Cinasa es una enzima alostérica que es inhibida tanto por el ADP como por el GDP, de tal manera que la presencia de estos dinucleótidos inhibirá la síntesis de novo, ahorrando energía a la célula.
Reacción 2. En la siguiente etapa, la enzima Amido Fosfo-ribosil Transferasa (Número EC 2.4.2.14) transfiere un grupo amino desde la Glutamina al PRPP, desplazando al grupo pirofosfáto unido al carbono uno, liberando Glutamato, Pirofosfáto y formando 5-Fosfo-ribosilamida.
Reacción 3. La tercer reacción es catalizada por la Fosfo-ribosil Glicinamida Sintetasa (Número EC 6.3.4.13) y consiste en la incorporación de un aminoácido Glicina al nitrógeno presente en la posición uno, en una reacción que requiere de la energía del ATP.
Reacción 4. En la cuarta reacción, la enzima Fosfo-ribosil Glicinamida-Formil Transferasa (Número EC 2.1.2.2) transfiere un grupo funcional Formilo desde el Formil-Folato a la 5-Fosfo-ribosilamida. Este Formil-Folato es una molécula derivada del Ácido Fólico, una vitamina hidrosoluble necesaria para las células del organismo y de particular importancia para las mujeres en gestación. Si una mujer embarazada no consume suficiente Ácido Fólico, no tendrá Formil-Folato disponible para llevar a cabo esta reacción enzimática y como consecuencia no tendrá un suministro adecuado de bases Púricas para la síntesis de ácidos nucléicos, necesarios durante las divisiones celulares sucesivas que ocurren en el embrión en desarrollo. Es bien sabido que la falta de Ácido Fólico durante el embarazo genera anormalidades en el feto.
Reacción 5. La siguiente reacción en la síntesis de purinas la lleva a cabo la enzima Fosfo-ribosil Formil Glicinamida Sintetasa (Número EC 6.3.5.3) con la incorporación de un segundo grupo Amino proveniente de otra Glutamina, liberando Glutamato y produciendo Fosfo-ribosil N-formil Glicinamida, en una reacción que necesita ATP.
Reacción 6. Posteriormente se forma el Fosfo-ribosil Aminoimidazol (AIR, por sus siglas en inglés: AminoImidazole Ribose) en una reacción que requiere ATP y que es llevada a cabo por la enzima Fosfo-ribosil Aminoimidazol Sintetasa (Número EC 6.3.3.1). Esta reacción permite generar el anillo pentamérico de las purinas.
Reacción 7. Esta reacción incorpora un átomo de Carbono proveniente del CO2 (En forma de ión bicarbonato HCO3-) generando un grupo funcional carboxilo que en este caso representa a un átomo de carbono "activado" que permitirá la incorporación de un nitrógeno en el siguiente paso. Esta reacción es catalizada por la enzima Fosfo-ribosil Aminoimidazol Carboxilasa (Numero EC 4.1.1.21). Cabe mencionar que existen dos tipos de enzimas que pueden llevar a cabo esta reacción.
Reacción 8. En esta reacción participa la enzima Fosfo-ribosil Imidazol Succino-carboxamida Sintetasa (Número EC 6.3.2.6) incorporando un Aspartato con la ayuda de una molécula de ATP, y formando 5-Fosfo-ribosil 4-N-Succinocarbamido Aminoimidazol. Recordemos que tanto el Aspartato como la Glutamina son aminoácidos que sirven como "donadores" de nitrógenos en forma de grupos amino.
Reacción 9. Aquí se libera una molécula de Fumarato, dejando un átomo de nitrógeno en la molécula en formación. La reacción es catalizada por la Adenilo Succinato Liasa (Número EC 4.3.2.2) y se forma 5-Fosfo-ribosil 4-Carboxiamido Aminoimidazol.
Reacción 10. Esta reacción también necesita al Formil Folato como donador de un grupo formilo. La enzima encargada de este paso es la Fosfo-ribosil Aminoimidazol Carboxiamida Formil Transferasa (Número EC 2.1.2.3) y se forma 5-Fosfo-ribosil 4-Carboxiamido Formaminoimidazol.
Reacción 11. Finalmente, ahora que tenemos todos los átomos necesarios sólo resta cerrar el anillo de seis átomos de la Purina. Esta reacción la lleva a cabo la enzima IMP Ciclohidrolasa (Número EC 3.5.4.10) para obtener Inosinato Monofosfato o IMP.
Formación de ATP y GTP
El Inosinato Monofosfato es el precursor de ambas bases nucleotídicas (ATP y GTP). Su conversión a GMP requiere una deshidrogenación a Xantilato en una reacción que utiliza una molécula de agua y requiere NAD+, catalizada por la IMP Deshidrogenasa (Número EC 1.1.1.205). Posteriormente, el Xantilato es aminado para formar GMP en una reacción que requiere ATP y usa una Glutamina como donador del grupo amino. La reacción es catalizada por la Xantilato Glutamina Aminotransferasa (Número EC 6.3.5.2). Dado que en este paso se libera Pirofosfato inorgánico (PPi) se consumen dos grupos fosfato, de tal manera que para sintetizar un GMP de novo se requieren 8 grupos fosfato (provenientes del ATP).Por otro lado, la conversión de IMP en AMP requiere únicamente la sustitución del Oxígeno de la posición 6 por un grupo amino. Dicho grupo amino proviene del Aspartato, en una reacción que requiere ATP y que es catalizada por la Adenilo Succinato Sintetasa (Número EC 6.3.4.4) formando Adenilosuccinato, que a su vez puede ser convertido en Adenilato Monofosfato (AMP) liberando al Fumarato por la enzima Adenilo Succinato Liasa (Número EC 4.3.2.2), misma que cataliza la reacción 9 en la formación del IMP. A este punto, se han consumido 7 grupos fosfato (donados por el ATP) para sintetizar una molécula de AMP de novo, representando un costo muy elevado de energía.
La conversión del Adenilato Monofosfato (AMP) y del Guanilato Monofosfato (GMP) en ATP y GTP respectivamente, se lleva a cabo por dos trasferencias sucesivas de grupos fosfato de alta energía provenientes del ATP, en reacciones catalizadas por las enzimas Nucleósido Monofosfato Cinasa y por la Nucleósido Difosfato Cinasa.
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